[发明专利]阿拉格列汀中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种阿拉格列汀中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)N,N‑二甲基甲酰胺(Ⅰ)和酰氯发生Vilsmiere反应生成Vilsmiere试剂，将溴乙酸(Ⅱ)滴加入上述Vilsmiere试剂中，升温反应，再水解得到二甲醛基乙醛(Ⅲ)；(2)将二甲醛基乙醛(Ⅲ)和3‑氨基‑5‑甲基吡唑(Ⅳ)溶于醇/醇钠体系中，升温并回流搅拌生成6‑甲醛基‑2‑甲基‑吡唑并[1,5‑a]嘧啶(Ⅴ)；(3)将6‑甲醛基‑2‑甲基‑吡唑并[1,5‑a]嘧啶(Ⅴ)在强碱中氧化生成2‑甲基‑吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑6‑羧酸(Ⅵ)。本发明简化了反应步骤，操作简便，三废少，收率高。

技术领域

本发明涉及一种阿拉格列汀中间体的制备方法，属于化学制药领域。

背景技术

阿拉格列汀化学名为N-[2-[[2-[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]-2-氧代乙基]氨基]-2-甲基丙烷基]-2-甲基-6-吡唑并[1,5-a]嘧啶甲酰胺(Ⅷ)，原研单位为日本株式会社三和化学研究所，2012年9月获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，是一种是一种高选择性二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂，用于治疗Ⅱ型糖尿病药物，通过选择性、持续性抑制DPP-4增强胰高血糖素样肽(GLP-1)和肠抑胃肽(GIP)的活性而发挥降血糖的作用。

根据文献(WO2014147640、WO2015104602、BioorganicMedicinal Chemistry2011(23)7221等)的报道，化合物(Ⅷ)由三个主要片段2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(Ⅵ)、(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯(Ⅶ)、2-氨基-2-甲基丙胺等为原料合成(Ⅷ)。

2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(Ⅵ)合成阿拉格列汀的中药中间体，目前，其合成的方法和文献报道并不多。专利WO2014147640、IN2013MU00848、CN103819478等都描述了用3-氨基-5-甲基吡唑、二甲醛基乙酸乙酯，在无水无氧和强碱性条件下缩合得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，再经水解得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(Ⅵ)的方法：

该方法是目前化合物Ⅵ比较常用的合成方法，其中二甲醛乙酸乙酯由乙烯基乙基醚和三氯乙酰氯经以下步骤得到：

合成方法繁琐，废水废气较多，由于二甲醛基乙酸乙酯不稳定，因此在无水无氧和强碱的条件下由3,3-二乙氧基丙酸乙酯和甲酸乙酯原位合成，再与3-氨基-5-甲基吡唑缩合，成本较高，且用到氢化钠为强碱缚酸剂，反应也具有一定的危险性，导致化合物Ⅵ的市场价格昂贵。

文献BioorganicMedicinal Chemistry,2011(23),7221描述了以2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺为原料，经碱水解再调酸的方法合成2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(Ⅵ)：

该方法同样由2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯经酰胺化而来，成本高，效率低，无产业化意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的阿拉格列汀中间体的制备方法，以降低阿拉格列汀中间体的制造成本，提高合成效率。

本发明采用了如下技术方案：

本发明的目的在于提供阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(Ⅵ)的合成工艺，以N,N-二甲基甲酰胺和溴乙酸为原料，经Vilsmiere反应、缩合环化反应、氧化反应合成2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸。上述工艺包括如下步骤：