[发明专利]利用碳酸氢盐转化紫杉醇生成7-表紫杉醇的方法有效
申请号: | 201910235604.7 | 申请日: | 2019-03-27 |
公开(公告)号: | CN109912548B | 公开(公告)日: | 2020-09-15 |
发明(设计)人: | 朱旭东;刘延杰;郝晓冉 | 申请(专利权)人: | 北京师范大学 |
主分类号: | C07D305/14 | 分类号: | C07D305/14 |
代理公司: | 天津耀达律师事务所 12223 | 代理人: | 侯力 |
地址: | 100875 北*** | 国省代码: | 北京;11 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 利用 碳酸 转化 紫杉醇 生成 方法 | ||
利用碳酸氢盐转化紫杉醇生成7‑表紫杉醇的方法,将碳酸氢盐溶解在无菌水中,等体积加入到紫杉醇的乙腈溶液中。于60℃反应30分钟,产物经纯化鉴定确定为7‑表紫杉醇。本发明采用廉价的碳酸氢盐作为反应物,降低反应成本;选择乙腈/水为反应溶剂,中温反应,可防止紫杉醇和7‑表紫杉醇进一步分解。当碳酸氢钾/紫杉醇浓度比为10:1时,转化效率大于80%。本发明对大量生产7‑表紫杉醇有很高的指导意义。
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,涉及一种简单、低成本的从紫杉醇转化到7-表紫杉醇的方法。
背景技术
7-表紫杉醇是一种C-7异构化的紫杉醇异构体。7-表紫杉醇最早由Huang等从日本红豆杉树皮中分离得到[1],是有抗肿瘤活性的紫杉二萜类化合物。其对VA-13、HepG2等肿瘤细胞毒性与紫杉醇相当,但是对于鼻咽癌KB、白血病L1210等肿瘤细胞毒性明显强于紫杉醇[2,3]。
目前,7-表紫杉醇主要从红豆杉组织中提取获得,然而,红豆杉紫杉烷提取物中7-表紫杉醇含量不到2%,产量非常低,且生产成本很高。如CN201310098948号发明专利公开的《红豆杉活性提取物的提取方法》,以及CN201310099148号发明专利公开的《红豆杉紫杉醇活性提取物的提取方法》,两个专利所公开的都是一种“紫杉醇”的提取方法,且两个专利中均明确避免“降解或异构生成其它紫杉烷类物质”。另外,CN201010182864号发明专利公开了《一种分离10-去乙酰紫杉醇酰化产物制备紫杉醇的方法》,该方法“以10-去乙酰紫杉醇为半合成前体酰化后的产物作为原料”,经过分离制备紫杉醇,该专利同样是以制备紫杉醇为目的,且尽量分离去除如“7-表紫杉醇”等的其它紫杉烷类物质。到目前为止还没有发现关于“7-表紫杉醇”的制备方法的公开报道。
所以,有必要对现有方法进行改进,以更有效地获得7-表紫杉醇。
发明内容
本发明目的是提供一种简单且低成本的从紫杉醇转化获得7-表紫杉醇的方法,该方法条件温和,没有副产物,且得率高。
本发明的技术方案:
利用碳酸氢盐转化紫杉醇生成7-表紫杉醇的方法,步骤如下:
(1)将碳酸氢盐溶于无菌水中震荡混匀,配制成浓度为0.02-10g/L的溶液;
(2)将紫杉醇标品溶解在无水乙腈中,配制成浓度为0.1-10g/L的溶液;
(3)将配制好的碳酸氢盐溶液和紫杉醇溶液等体积混合均匀(如溶液分层,不影响后续反应的进行);
(4)将反应体系加热到40-60℃,恒温反应30-60min;
(5)用制备型HPLC或硅胶柱层析对反应产物进行纯化,得到终产物7-表紫杉醇。
所述的碳酸氢盐为碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸钠。
本发明的优点和有益效果:
本发明采用中温反应,防止紫杉醇母环降解;采用廉价的碳酸氢盐作为反应物,降低反应成本;选择乙腈/水为反应溶剂,可以防止紫杉醇和7-表紫杉醇进一步分解;该反应产物单一,除反应物外,只有一个新的产物;纯化方法简单,紫杉醇和7-表紫杉醇极性差异较大,用硅胶柱或制备型HPLC均可达到纯化的目的。经过实验发现,增加碳酸氢盐/紫杉醇浓度比可以增加转化效率,如碳酸氢钾/紫杉醇浓度比为10:1时,转化效率大于80%。本发明为大量生产7-表紫杉醇有很高的指导意义。
附图说明
图1是紫杉醇在乙腈溶液中被碳酸氢钾转化为7-表紫杉醇及产物纯化后的HPLC图。(a),紫杉醇标准品的HPLC图,说明紫杉醇的纯度合格;(b)碳酸氢钾和紫杉醇反应后HPLC图,说明紫杉醇被转化成另外一种化合物;(c)用制备型HPLC将转化后的化合物分离出来进行HPLC检测,该图说明纯化后产物纯度很好。
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