[发明专利]P-糖蛋白抑制剂在CDX修饰的递药系统中的应用

说明书

本发明属生物制药领域，涉及一种P‑糖蛋白抑制剂在^DCDX修饰的递药系统中的应用，所述^DCDX的氨基酸序列如SEQ NO：1所示。本发明证实了P‑gp抑制剂能显著增加^DCDX修饰的脂质体递药系统在脑内蓄积量和延长脑内蓄积时间，并进一步证实了P‑gp抑制剂能显著提高^DCDX修饰的阿霉素脂质体抗脑胶质瘤的药效，为后续P‑gp抑制剂与^DCDX修饰的脂质体递药系统的组合物应用于临床脑部疾病尤其是脑肿瘤治疗提供了依据。

技术领域

本发明属生物制药领域，涉及一种P-糖蛋白抑制剂在^DCDX修饰的递药系统中的应用。

背景技术

脑部重大疾病包括脑肿瘤、帕金森病、阿尔茨海默症、脑卒中等，其中脑肿瘤又包括脑原位瘤和脑转移瘤。脑原位瘤中最为常见是脑胶质瘤，其占到原发性恶性脑肿瘤的50％左右；脑转移瘤中最常见的是乳腺癌脑转移瘤(约16％)和肺癌脑转移瘤(约20％)。脑肿瘤患者的治疗方法以手术切除为主，辅以化疗和放疗，但因肿瘤的浸润生长特点，加上脑内丰富的血管和神经，使手术难以将肿瘤切除干净，且术后放疗副作用大而导致患者生活质量低，化疗药物因难以跨越血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)而限制其药效的发挥。因而导致患者的死亡率居高不下，如脑胶质瘤5年生存率不足5％^[1]、脑转移瘤中位生存期不足半年。

不同阶段的脑肿瘤存在不同程度的屏障膜，在脑胶质瘤的早期阶段和胶质瘤细胞浸润区，BBB仍然完整。针对这一问题，目前跨越BBB递药方式主要分为两类，一类是侵入式方法：包括注射甘露醇等渗透调节剂改变细胞间渗透压的化学方法^[2]和通过聚焦超声联合微泡方法来“挤压”入脑的物理方法^[3]，具有选择性低，对脑部损害大等特点；第二类是非侵入式方法：即利用受体介导转运的方式将大分子物质转运入脑，具有选择性高、毒副作用低等特点。根据前期文献报道，Xiaoli Wei et al采用受体介导转运的方法，通过构建脑靶向分子^DCDX修饰的阿霉素脂质体，使其能够与BBB上丰富表达的烟碱型乙酰胆碱受体结合，成功地实现了跨越BBB治疗脑胶质瘤的目标，与无靶头修饰的阿霉素脂质体相比，能够将脑胶质瘤模型鼠的中位生存期延长39.6％，显著提高了治疗的效果^[4]。

一般来说，BBB主要分为两方面的屏障功能，一方面是由内皮细胞间紧密连接形成的被动物理屏障，阻碍98％的小分子物质和绝大部分的大分子药物进入脑内。另一方面是BBB上丰富表达的外排蛋白所组成的主动选择性屏障，具有外排脑内的外源性物质的功能，是限制药物发挥药效的关键因素。据统计，至少有90％以上的肿瘤患者因不同程度的耐药而死亡。发生肿瘤的多药耐药(Multidrug resistance,MDR)的机制通常是外排转运蛋白过表达所导致的^[5]。通常来说，外排蛋白指的是ATP结合盒(ATP-binding cassette,ABC)转运体，能够有效识别大分子物质并将其排出脑外^[6]，维持大脑内环境的稳态。ABC转运体在人体内分布广泛，小肠、肾脏、胎盘和脑等各类屏障(如血-脑脊液屏障、血-脑屏障)均有表达^[7]。其中P-糖蛋白(P-gp)介导的MDR机制是目前研究中较为深入的，且临床上的MDR逆转剂主要以P-gp为靶点。然而现有技术中如何通过P-gp的外排功能来提高药物靶向治疗肿瘤的效率这一问题还未进行了深入的研究。

参考文献：

1.P.Y.Wen,S.Kesari.Malignant gliomas in adults[J].New England Journalof Medicaine,2008,359(5):492-507