[发明专利]一种新型生物碱化合物及发酵制备该化合物的疣孢菌株

说明书

本发明属于微生物代谢技术领域，具体涉及一种新型生物碱化合物，并进一步公开了一种用于发酵制备该化合物的疣孢菌株。本发明所述生物碱化合物是基于申请人筛选的疣胞菌Verrucosispora gifhornensis.FIM06‑0036进行发酵代谢所得，所得生物碱类化合物具有较强的革兰氏阴性杆菌幽门螺杆菌抑制活性，可作为潜在的具有抗菌活性药物，以应对日益严重的细菌耐药性问题，为新药创制提供候选化合物，具有较高的要用应用价值。

技术领域

本发明属于微生物代谢技术领域，具体涉及一种新型生物碱化合物，并进一步公开了一种用于发酵制备该化合物的疣孢菌株。

背景技术

从微生物次生代谢产物中寻找有活性的化合物作为先导化合物创制新药是世界药学工作者公认的有效途径之一，而微生物资源更是为创新药物研究提供无穷的源泉。微生物丰富多样的次生代谢产物为化学药物新药研究与开发提供了大量极为珍贵的模式结构和药物前体小分子，是药物发现源头创新和持续创新的重要物质基础，对整个创新药物的研究具有决定性意义。

细菌和真菌是当今感染的最主要的感染因子，抗菌治疗是针对感染性疾病的最主要手段，临床上用于抗菌治疗的药物品种众多，但也导致病原菌的耐药率逐年升高。因此，不断开发新的具有抗菌活性的先导化合物，为新药研发提供研究方向具有重要且积极的意义。

长期以来，陆生资源尤其是链霉菌是筛选天然活性化合物的主要来源菌，然而，随着大多数链霉菌菌株被反复研究，从陆生资源中发现新活性化合物的难度越来越大，因而，人们把开发海洋天然产物作为寻找新活性化合物的重要突破口。由于海洋环境具有高盐、低温、黑暗、低氧、寡营养等特点，使得海洋微生物形成了有别于陆地微生物的代谢机制，并且能够代谢产生更多有别于陆生微生物的结构新颖、活性独特的天然产物。目前已从海洋放线菌中发现许多新的活性化合物，如含氮杂环类、大环内酯类、肽类、氨基糖苷类、醚类、酮类和萜类等，并以此开发出诸多具有抗菌活性的先导并实现临床应用。

疣孢菌(Verrucosispora)属于放线菌目小单孢菌科(Micromonosporaceae)，是近年来发现的新种属。1998年Rheims等从沼泽淤泥中最早分离到疣孢菌，之后国内外研究者陆续从海洋沉积物、红树林、海鞘和海绵等中分离到该属菌种，并经代谢获得诸多结构新颖且有活性化合物。例如，2004年Riedlinger等从一株来自日本海289米深海底泥样的疣孢菌AB-18-032的代谢产物中分离得到一类多环聚酮类抗生素abyssomicin B-D，并验证abyssomicin C可强烈抑制革兰氏阳性菌的生长。又如，2008年德国Tübingen大学Fiedler教授等从来自挪威250米深海泥的Verrucosispora sp.MG-37的代谢物中分离得到三个抗癌活性很强的新化合物proximicin A-C，Proximicins是一类呋喃衍生物，其特征性结构元件4-氨基呋喃-2-羧酸是一种罕见的γ-氨基酸，国外已将它作为新的抗肿瘤候选药物进行深入研究，而其产生菌Verrucosispora sp.MG-37后被鉴定为疣孢菌的新种Verrucosispora feidleri sp.Nov。另外，2011年报道来自日本广岛海鞘的Verrucosispora gifhornensis YM28-088产生了雄激素拮抗剂萜类新化合物gifhornenolone A、B以及已知化合物cyperusol C；2011年Thomas从一株分离自美国佛罗里达群岛海绵的Verrucosispora sp.的代谢产物中得到五个新的环二聚硫环缩肽类的thiocoraline类似物，对A549肺腺癌细胞具有显著的细胞毒活性。可见，基于疣孢菌进行发酵代谢，并从中筛选结构新颖或者新作用机制的抗菌药物以应对多药耐药菌具有积极的意义。

发明内容

为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种新型生物碱化合物，该化合物具有较好的抗菌活性，并进一步提供一种基于微生物发酵方法制备该生物碱化合物的方法；

本发明所要解决的第二个技术问题在于提供一种疣孢菌株，并进一步提供该疣孢菌株用于发酵代谢制备所述生物碱化合物的用途和方法。