[发明专利]一种依折麦布口服固体药物组合物在审

专利信息
申请号: 201910240016.2 申请日: 2019-03-27
公开(公告)号: CN109864981A 公开(公告)日: 2019-06-11
发明(设计)人: 不公告发明人 申请(专利权)人: 董贵雨
主分类号: A61K9/48 分类号: A61K9/48;A61K9/36;A61K31/397;A61K47/32;A61K47/24;A61P3/06
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 300000 天津市*** 国省代码: 天津;12
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摘要:
搜索关键词: 依折麦布 表面活性剂 原料药 口服固体药物 亲水性聚合物 生物利用度 杂质A 水解 口服固体制剂 氮杂环丁酮 长期存储 技术应用 制剂工艺 析出 溶解度 制软材 开环 可控 溶出 溶剂 增溶 制备 溶解 发现 研究
【说明书】:

发明涉及一种依折麦布口服固体药物组合物,发明人在对依折麦布制剂的研究过程中,发现依折麦布原料药水溶性差,生物利用度较低,同时现有制剂在长期存储后,氮杂环丁酮结构会发生水解,生成开环杂质A。发明人将表面活性剂增溶技术应用于依折麦布制剂,通过将原料药,表面活性剂和亲水性聚合物共同溶解于溶剂中,在制软材的时候,原料药和表面活性剂析出,二者紧密结合,同时分散于亲水性聚合物中,有效提高了药物在水中的溶解度,试验结果证明,通过此技术制备的依折麦布口服固体制剂溶出行为得到明显改善,进而其生物利用度同样得到提高。同时水解杂质A得到抑制,稳定性得到提高,此制剂工艺简单,质量可控,适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域,具体涉及一种依折麦布口服固体药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

随着社会经济的持续发展,人民饮食水平在不断改善,国民的血脂水平也在随之升高。国内开展的许多有关血脂的流行病学研究证实,中国高脂血症的发病率保守估计为7%到8%,而实际平均发病率可能达到10%以上,全国有超过一亿的人口需要接受调脂治疗。伴随即将到来的老龄化社会,全国将有更多人口需要接受降血脂治疗。

动脉粥样硬化引起的心脑血管疾病是发达国家人群的主要死亡原因之一,该疾病与多种因素相关,内皮损伤、血脂紊乱及慢性炎症是动脉粥样硬化病理形成的关键因素。动脉粥样硬化的成因也与长期的高脂血症有关,使用他汀类药物可以有效降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C),延缓动脉粥样硬化进程,减少心血管事件的发生率。

依折麦布由先灵葆雅和默克公司合作研发的用于调节血脂的药物,是成功合成的第一个单环β-内酰胺官能团的胆固醇调节剂。依折麦布极易溶于乙醇、甲醇和丙酮,不溶于水,常温下比较稳定。

依折麦布是一种口服、强效的降脂药物,与其它降脂药物(如他汀类或胆酸螯合剂)作用机制不同。其作用机制为附着于小肠绒毛刷状缘,抑制胆固醇的吸收,从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运,使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。但不增加胆汁分泌(如胆酸螯合剂)并且也不抑制胆固醇在肝脏中的合成(如他汀类)。临床主要用于各型高血脂症,包括原发性高胆固血症、纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)、纯合子谷甾醇症。尤其适用于对他汀类药物效果不佳或不能耐受的病人,以及一些遗传性和药源性高血脂症患者。

依折麦布临床主要用于原发性高胆固醇血症,本品作为饮食控制以外的辅助治疗,可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂,如他汀类联合应用于治疗高胆固醇血症,可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB),或者作为其他降脂治疗的辅助疗法(如LDL-C血浆分离置换法),亦可以在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。依折麦布的作用方式独特,它主要作用于小肠来抑制胆固醇的吸收,而不影响其他营养物质的吸收,并且对人体不良反应少,病人对它的耐受性比其他降脂药要好。临床上依折麦布可以单用,也可以和他汀类联合运用。

目前常常将依折麦布制成片剂进行服用。但是片剂在服用的过程中,常常因为溶解速率限制了自身的生物利用度,进而影响疗效。

1988年Schering-Plough(现Merck)开发了依折麦布片,2002年获得FDA批准,同年在美国上市,2003年在中国上市,商品名为益适纯,用于治疗原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症。

依折麦布化学名为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮,具有以下化学结构:

依折麦布是白色晶体粉末,据荷兰药物评价委员会给出的依折麦布片(EzetimibeUriach 10mg tablets)评价报告记载,依折麦布存在无水物,水合物和叔丁醇化物三种形态,一般生产过程得到无水物。

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