[发明专利]含有多氟烷基长链的非天然手性氨基酸化合物和其胺的酸盐、制备方法及用途

说明书

本发明公开了多氟烷基长链非天然手性氨基酸、制备方法及其用途。具体而言，本发明提供一种含有多氟烷基长链的非天然手性氨基酸化合物(I)和其胺的酸盐；可用作氨基酸手性基元融合到多肽及蛋白质中，通过生物标记和分析来研究大分子动态生化过程。相对于天然手性氨基酸，制备的多氟烷基长链非天然手性氨基酸脂溶性高，生物相容性更好；制备的多氟烷基长链非天然手性氨基酸由于含有多氟官能团，引入多肽或蛋白质中，通过生物标记和分析来研究大分子动态生化过程。

技术领域

本发明属于化学生物学非天然手性氨基酸合成技术领域，尤其涉及一种含有多氟烷基长链的非天然手性氨基酸和其胺的酸盐、制备方法及用途。

背景技术

氨基酸是构建多肽、蛋白质及相关药物的基本结构单元。化学生物学家已经发展了近百种具有不同生理功能的可编码非天然手性氨基酸[(a)L.Wang,P.G.Schultz,Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,34；(b)李劼，王杰，陈鹏，Acta Chim.Sin.2012,70,1439；(c)黄雨佳，王永，胡利明，秦学文，刘涛，Sci.Sin.Chem.2018,48,1394.]。将非天然手性氨基酸引入到一个生物活性肽或蛋白质中，可以设计合成全新的大分子生物活性物质；也可以将非天然手性氨基酸引入到多肽或蛋白质或中，通过定点修饰来研究生物学活性。

已发现的天然氨基酸都不含氟原子，因此将含氟烷基引入氨基酸，可以构建含氟多肽或蛋白质。利用化合物¹⁹F核磁共振(NMR及MRI)灵敏度高、特征峰简单、谱阈值宽的特性，可对生物大分子进行动态监测和分析生化反应过程。文献中报道的含氟氨基酸[(a)Kukhar,V.P.；Soloshonok,V.A.Fluorine Containing Amino Acids:Synthesis andProperties,Wiley,New York,1995；(b)Qiu,X.-L.；Meng,W.-D.；Qing,F.-L.Tetrahedron2004,60,6711；(c)Qiu,X.-L.；Qing,F.-L.Eur.J.Org.Chem.2011,3261.]，大多都是将氟原子或简单的氟烷基(例如三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲硫基等)引入氨基酸。因此发展新的非天然多氟烷基长链手性氨基酸，经过基因编码技术引入多肽或蛋白质中，通过生物标记和分析来研究大分子动态生化过程，具有非常重要的理论意义和潜在应用价值。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种含有多氟烷基长链的非天然手性氨基酸和其胺的酸盐、制备方法和用途。

本发明的第一个技术方案是含有多氟烷基长链的非天然手性氨基酸化合物，具有如下化学结构(I)：

其中：X为CH₂、NH、O、S、Se；

Y是NH₂、CH、CH₂、O；

Rf为C1～C8多氟烷基链或CH₂C[CH₂OC(CF₃)₃]₃。

本发明的第二个技术方案是含有多氟烷基长链的非天然手性氨基酸化合物的制备方法，用氨基和羧基被保护的天然L-丝氨酸为手性起始物，与多氟烷基醇或多氟烷基胺，在有机溶剂中经过Mitsunobu反应制得(Ia)：

其中：X为NH、O；Y为CH、CH₂、O；

Rf为C1～C8多氟烷基链或CH₂C[CH₂OC(CF₃)₃]₃。