[发明专利]一种注射用阿扎胞苷冻干粉针及其制备方法

说明书

本发明提供了一种注射用阿扎胞苷冻干粉针，原料按重量份配方比包括：2～8份阿扎胞苷、2～8份甘露醇、100～300份乙腈和684～896份水。还提供了注射用阿扎胞苷冻干粉针的制备方法：在配液罐中加入部分注射用水；加入重量份为100～300份乙腈，搅拌至澄清；加入重量份为2～8份的甘露醇，搅拌至完全溶解，并降温至0～4℃；称取已预微粉化的重量份为2～8份的阿扎胞苷原料药，使用部分剩余注射用水润洗后，加入配液罐，并剧烈搅拌至溶解，加入注射用水定容至1000份；除菌过滤,灌装,冻干后,得制剂产品。可有效控制产品的粒径和总杂质水平，产品的溶出曲线等生物等效性指标与原研品相当，总杂质水平优于原研品。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种注射用阿扎胞苷冻干粉针。

背景技术

阿扎胞苷是一种胞嘧啶核苷类似物，主要用于治疗骨髓增生异常综合征。美国FDA于2004年批准该药物上市，由于该药物的活性成分阿扎胞苷稳定性较差，在水中迅速水解，所以市场上的制剂为粉针制剂。

现美国和国内上市有注射用阿扎胞苷冻干粉针，我国目前仅有原研产品上市。该产品开发的难点在于该产品有两种给药方式，一为复溶为溶液后进行静脉输注，二为复溶为悬浊液后进行皮下注射。其中，皮下注射的给药方式由于涉及药品给药的稳定性、安全性与有效性，FDA发布了该产品的生物等效性研究指南，要求对产品的粒径尺寸(D10，D50，D90和分布Span)、溶出、渗透压、pH、粘度等与给药相关参数进行控制，并与原研品进行对比，以达到与原研品相当的生物等效性。同时，根据FDA对仿制药审批的原则，仿制药除了首先应该满足与原研品的生物等效性之外，还应满足相同的稳定性及杂质谱，即，仿制药的长期和加速稳定性应与原研品相当，稳定性放置期间的含量降低不应影响给药有效性，稳定性放置期间的杂质增长不应超过原研品，以防止更高的杂质水平所造成的安全性风险和基因毒性风险。

根据原研品于FDA、EMA和日本PMDA的技术资料，原研品在该产品的整个生产过程中，包括配液、过滤、灌装、上料、冻干过程的生产线均进行了低温控制，以控制产品的杂质水平。同时，根据该资料，阿扎胞苷有5种晶态，3种假晶态，原研品通过对溶剂体系和冻干工艺的控制，产出特定晶型与粒径的产品。研究发现，原研品仅使用水作为溶剂配方，产出晶型Ⅰ，晶型Ⅱ与少量无定形态的混合晶型，复溶后有特定的粘度、粒径尺寸及溶出速率。但根据我国甚至全球的无菌药品生产设备无菌隔离器的设备情况总结，绝大部分厂家的无菌隔离器由于涉及低温采风对无菌性能的影响，以及低温采风后隔离器较大的温度波动范围可能对HEPA和灌装系统灌装精度的影响，世界上绝大多数厂商的隔离器均未采用低温控温设计。因此，对绝大部分厂商的生产设备而言，均无法实现过滤、灌装、上料过程的温度可控，而该产品在室温的降解速率约为低温下的5倍，因此在无菌隔离器未控温的情况下，几乎不可能产出与原研品相当仅使用水作为冻干溶剂体系且杂质水平与原研品相当的产品。

公开号CN101632643A的发明专利，提供了一种治疗骨髓增生异常综合征药物阿扎胞苷的冻干粉针制剂及其制备方法，阿扎胞苷冻干粉针制剂处方由阿扎胞苷、甘露醇和维生素C组成。该发明专利辅料添加了维生素C目的是为了“不会出现形成晶型的情况”，导致溶出粒径的溶出行为和稳定性得不到控制，无法证明其有效性。

公开号CN104706650A的发明专利，提供了一种性质稳定的阿扎胞苷冻干制剂，活性成分为治疗有效量的阿扎胞苷，冻干前溶液中还含有有机溶剂、冻干支撑剂和注射用水，所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、甲醇或其任意比混合液。该专利使用了乙醇、异丙醇、甲醇或其它含羟基醇类作为溶剂加速药物活性剂的溶解，但研究发现，乙醇、异丙醇、甲醇或其它含羟基醇类作为溶剂时，由于甘露醇和阿扎胞苷的核糖环存在数个羟基，其与溶剂羟基相互作用，在冻干阶段形成的晶体的粒径会显著减小，因此其复溶悬浊液的生物等效性无法达到FDA对该产品生物等效性的要求。