[发明专利]一种阿霉素与甘草次酸双药纳米传递系统及其制备方法

说明书

本发明公开了一种阿霉素与甘草次酸双药纳米传递系统及其制备方法，采用单甲氧基聚乙二醇聚己内酯、二硫代二丙酸为原料，通过二环己基碳二亚胺和二甲氨基吡啶的催化，连接上阿霉素，透析除杂、干燥得到具有氧化还原性的高分子前药；将高分子前药与甘草次酸按比例混合溶解于有机溶剂中，缓慢滴加到水相中，持续搅拌挥去有机溶剂，冷冻干燥得到纳米粒。该方法制备的纳米粒粒径较小、分布均匀、稳定性好，改善了阿霉素和甘草次酸的水不溶性，提高了其生物利用度，两药协同发挥疗效，可增强抗肿瘤活性。

技术领域

本发明涉及一种阿霉素与甘草次酸双药纳米传递系统及其制备方法。

背景技术

癌症是一种普遍的公共健康问题，有数以千万计的人因这一致命疾病而丧生，纳米药物可实现对化疗药物的靶向输送和缓慢释放因而成为研究的热点。肿瘤细胞具有独特的环境特性，肿瘤细胞质中谷胱甘肽的含量明显高于正常组织，使肿瘤细胞质呈高还原性。阿霉素作为肿瘤化疗的一线药物，易于通过细胞膜，作用于多靶点，具有疗效确切、价格低廉等特点，但其毒副作用限制了其临床应用。此外，耐药性是化疗中无法避免的另一个问题，所以通过多种药物同时进行肿瘤化疗已经普遍应用于临床。不同药物之间存在的协同作用，可使其在治疗效果、剂量控制和减少耐药方面展现明显的优势。甘草次酸具有较强的抗炎、抗癌、免疫调节作用，但其水溶性差、生物利用度低，严重影响其临床疗效的发挥。因此，亟需一种条件温和、操作简单的制备方法，使制备的纳米传递系统同时装载阿霉素与甘草次酸，既能提高药物生物利用度，又能协同发挥治疗作用。

发明内容

基于以上现有技术的不足，本发明所解决的技术问题在于提供一种阿霉素与甘草次酸双药纳米传递系统及其制备方法。利用生物相容性良好的单甲氧基聚乙二醇聚己内酯为载体材料，通过二硫键的连接，负载上阿霉素制备还原敏感性高分子前药，可使药物在肿瘤胞质释放，降低毒副作用。通过该技术，将阿霉素高分子前药与甘草次酸自组装形成纳米粒，可同步递送至肿瘤组织和细胞内，提高药物稳定性，改善药物的药动学性质，最大限度发挥协同作用，具有极高的应用价值。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种阿霉素与甘草次酸双药纳米传递系统的制备方法，包含如下步骤：

（1）按照摩尔比单甲氧基聚乙二醇聚己内酯：二硫代二丙酸：二环己基碳二亚胺：二甲氨基吡啶=1:2:4:4~1:4:4:4，在二甲亚砜中混合，室温条件下搅拌12~24小时，得到分散液A，透析除去有机溶剂及其他杂质，冷冻干燥得到产物A；

（2）将产物A与二环己基碳二亚胺、二甲氨基吡啶按摩尔比1:3:3~1:4:4溶解于二甲亚砜中，室温搅拌1~2小时，加入阿霉素，避光搅拌12~24小时，得到分散液B，透析除去有机溶剂及其他杂质，冷冻干燥得到高分子前药；

（3）取一定量的高分子前药和甘草次酸溶于有机溶剂中，混合均匀，在搅拌条件下，将混合溶液缓慢滴加到蒸馏水中，持续搅拌，挥去有机溶剂；

（4）将挥发完毕后的溶液离心、收集沉淀，然后预冻、干燥即得阿霉素与甘草次酸双药纳米粒粉末。

作为上述技术方案的优选，本发明提供的阿霉素与甘草次酸双药纳米传递系统的制备方法进一步包括下列技术特征的部分或全部：

作为上述技术方案的改进，所述步骤（1）中的单甲氧基聚乙二醇聚己内酯分子量为7000~10000，单甲氧基聚乙二醇聚己内酯与二甲亚砜的比例为0.3~1.5g：3~5 mL；透析是将分散液A装入截留分子量为3.5 kDa的透析袋中，以纯水为外液，透析时间12~24小时，期间更换外液4~6次。

作为上述技术方案的改进，所述步骤（2）中产物A与阿霉素的比例为100~500 mg：20~110 mg，产物A与二甲亚砜的比例为100~500 mg：1~2 mL，透析是将分散液B装入截留分子量为3.5 kDa的透析袋中，以纯水为外液，透析时间24~48小时，期间更换外液8~12次。