[发明专利]一种控制黏度的丁酸氢化可的松的外用药物组合物

说明书

本发明提供了一种新配方的丁酸氢化可的松乳膏，涉及一种在0‑30℃下的黏度在3000‑3900mPa.S之间的丁酸氢化可的松乳膏，在同等制备条件下，可以避免膏剂中产生较多的气泡，造成膏剂会自动从管中流出的情况。

技术领域

本发明涉及一种丁酸氢化可的松外用药物组合物，尤其是涉及一种在0-30℃下的黏度在3000-3900mPa.S之间的丁酸氢化可的松乳膏。

背景技术

糖皮质激素是甾体皮质激素的一种，具有甾体的化合物结构，可抑制发炎及过敏皮肤的反应，同时亦抑制与细胞加速再生有关联的反应而导致症状，例如红斑、水肿、皮肤厚化、皮肤表面粗糙的减退，以及减轻瘙痒、灼热感和疼痛等问题。由于在这类化合物上引入了酯基，尤其是在孕甾类化合物的21和/或17位引入酯基，使得其脂溶性更好，从而在外用治疗时能够达到更好的疗效。糖皮质激素包含丁酸氢化可的松、醋丙甲泼尼龙、醋酸地塞米松、醋酸氢化可的松、糠酸莫米松、醋酸泼尼松、醋酸泼尼松龙、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、地奈德、曲安奈德等药物，其结构类似，作用机制一致，所以该类药物在抗炎方面具有极强的类似性啊，区别仅是疗效的强弱。糖皮质激素在具有较强的疗效的同时，也存在造成皮肤萎缩变薄、毛细血管扩张、色素沉着、继发感染等不良反应。

丁酸氢化可的松(Hydrocortisone-17-butyrate，CAS：13609-67-1)是糖皮质激素的一种，可抑制发炎及过敏皮肤的反应，同时亦抑制与细胞加速再生有关联的反应而导致症状，例如红斑、水肿、皮肤厚化、皮肤表面粗糙的减退，以及减轻瘙痒、灼热感和疼痛等问题。由于在氢化可的松分子上引入了17-丁酸酯，使得丁酸氢化可的松的脂溶性更好，从而在外用治疗时能够达到更好的疗效，同时保留了氢化可的松副作用较轻的优点，是一种可以用于儿童的外用甾体皮质激素。现有外用制剂主要丁酸氢化可的松乳膏(商品名：尤卓尔，天津药业集团有限公司生产，1994年在中国上市)，在丁酸氢化可的松乳膏的说明书(http://www.kingyork.biz/2009/0312/446.html)中公开了其使用的辅料为，甘油、丙二醇、凡士林、十八醇、液状石蜡、平平加A-20、枸橼酸、枸橼酸钠、羟苯乙酯(防腐剂)、纯化水。

经过我们实验发现丁酸氢化可的松乳膏中在储存过程中所产生的杂质主要是21-丁酸氢化可的松，产生该杂质的主要原因是17位酯基在储存过程中发生了水解，并与21位羟基发生类似酯交换反应而成为氢化可的松-21-丁酸酯。美国专利申请US20040152682A1说明书第二页表3中也公开了丁酸氢化可的松制剂稳定性实验中主要的杂质酯交换产生的氢化可的松-21-丁酸酯(HCB-21)，现有的制剂工艺与配方下，酯交换反应发生的速度较快，产生的杂质较多，对产品的稳定性产生加大的干扰，同时由于杂质的产生对产品的疗效也产生了一定的影响。

众所周知(马军营，羧酸酯水解的类型及影响因素，《信阳师范学院学报：自然科学版》，1998年11卷4期，417-421)叔醇酯丁酸氢化可的松在酸性或碱性条件下都可以进行水解，但是由于不同的PH值会对酯水解速度产生较大的影响。

中国专利CN 200910228788.0中介绍了一种丁酸氢化可的松乳膏。其技术方案是含有作为活性成分的丁酸氢化可的松0.05-0.2％，所述作为油相成分的固体的用量为3％～20％，选自高级醇中的一种或几种；所述稠度调节剂，用量为5％～20％。选自凡士林、液体石蜡中的一种或几种；所述保湿剂的用量为3％～10％，选自多元醇类化合物；所述乳化剂用量为1-10％，选自聚氧乙烯醚衍生物；所述的防腐剂用量为0.05-0.2％，选自尼泊金类防腐剂；所述的pH调节剂优选柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂。乳膏的PH在5.2-5.8之间。

甄少立(均匀设计探讨平平O乳膏基质的塑粘度，海峡药学2009年第21卷第1期，29-30)认为，平平O与十六醇组成的O/W，非离子型乳膏剂的适合的黏度为3200mPa.S。

发明内容