[发明专利]一种治疗乳腺癌药物阿佐昔芬中间体的合成方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗乳腺癌药物阿佐昔芬中间体的合成方法。本发明首次制备出纳米微孔状的铈修饰的硫酸化氧化锆固体酸催化材料（简写为SO₄^2‑/Ce‑Zr），替代多聚磷酸用于催化关环反应制备治疗乳腺癌药物阿佐昔芬的关键中间体6‑甲氧基‑2‑(4‑溴苯基)苯并[b]噻吩。本发明制备方法收率高、且无废酸产生，绿色环保，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗乳腺癌药物阿佐昔芬中间体的合成方法。

背景技术

阿佐昔芬是美国礼来公司研制的继雷洛昔芬之后的第三代选择性雌激素受体调节剂，阿佐昔芬的作用机制和其他选择性雌激素受体调节剂的作用机制相同，也是通过和不同组织中雌激素α和β受体的相互作用来调节相关基因的转录；不但可以用于预防乳腺癌，而且可以防治骨质疏松症。

6-甲氧基-2-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩是制备阿佐昔芬的关键中间体，其由1-(4-溴苯基)-2-(3-甲氧基苯硫基)乙酮为原料在酸性条件下缩合而成，反应式如Scheme 1所示：

目前报道的制备阿佐昔芬关键中间体6-甲氧基-2-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩是主要是采用多聚磷酸(PPA)在加热条件下进行反应。

文献J.Med.Chem.2007,50,2682-2692中以多聚磷酸(PPA)作为催化剂和溶剂，在80℃下将底物1-(4-溴苯基)-2-(3-甲氧基苯硫基)乙酮在30min内分批滴加到多聚磷酸中，底物加入完毕后升温至130℃反应6h；后处理通过冰水淬灭、过滤干燥，收率仅为30％；该反应中含有大量的底物未反应完全，研究人员采用乙酸乙酯对冰水中的底物萃取、柱层析纯化后重新用于新一批次反应。

专利US2018/0237418A中对反应条件进行了优化，将底物的加料时间由30min延长至40min，且加料过程中控制温度小于95℃；加料结束后在90℃下保温反应2h，然后再升温至130-135℃继续反应16h，经后处理得产品，收率提高至52.6％。

US2018/0237418 A虽然在一定程度上提高了多聚磷酸催化环合制备阿佐昔芬关键中间体6-甲氧基-2-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩的收率，但是收率仍较低，且制备过程中产生大量废酸、不仅腐蚀设备且环境不友好。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，本发明提供了一种铈修饰的硫酸化氧化锆固体酸催化材料替代多聚磷酸催化制备阿佐昔芬关键中间体6-甲氧基-2-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩，反应收率高达90％以上，且反应过程中无废酸溶液的产生，工艺绿色环保，适合生产放大。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种铈修饰的硫酸化氧化锆固体酸催化材料的制备方法，包括以下步骤：

1)溶胶凝胶法制备多孔载体前体

Zr(NO₃)₄·6H₂O和Ce(NO₃)₃.6H₂O溶解在乙醇的水溶液中，添加柠檬酸在40-60℃下搅拌10-20min；滴加氨水溶液调节体系pH＝5.0±0.2，升温至回流搅拌；老化6-12h得凝胶液，对凝胶液升温至160-180℃脱溶得多孔状干凝胶，对多孔状干凝胶在300-400℃热处理2-6h得载体前体；

2)酸浸渍工序

将载体前体置于硫酸水溶液中超声浸渍1-12h，然后过滤、100-120℃下干燥至恒重，然后置于马弗炉中于空气的氛围下在450-700℃下煅烧得铈修饰的硫酸化氧化锆固体酸催化材料(简写为SO₄^2-/Ce-Zr)；