[发明专利]一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法

说明书

本发明涉及有机合成技术领域，具体是一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法，步骤为：以戊乙奎醚和α‑苯基‑α‑环戊基‑环氧乙烷为原料在碱性化合物作用下，反应得到3‑[2‑环戊基‑2‑苯基‑2‑(2‑环戊基‑2‑羟基‑2‑苯基‑乙氧基)乙氧基]奎宁环烷游离碱，和氯化氢成盐后得到游离碱的盐酸盐。本发明的制备方法具有工艺步骤简单，副反应少，具有操作简便、后处理简单、原料廉价易得、收率高等特点，更适合大批量制备。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体是如下一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法。

背景技术

盐酸戊乙奎醚(Penehyclidine Hydrochoride)，化学名为3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，系新型选择性抗胆碱药，是1999年获得国家药品监督管理局批准(军事医学科学院)，用于有机磷毒物(农药)中毒急救治疗和中毒后期或胆碱酯酶(ChE)老化后维持阿托品化。

药物开发过程中杂质研究是一个重要环节，同时质量标准的建立需要一定量的标准品，经检索，在目前已知的盐酸戊乙奎醚所有生产路线中，都会产生一种主要杂质：3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷盐酸盐。

目前只有专利CN106518862A对该杂质的合成进行过报道：本发明以α-苯基-α-环戊基-α-羟基对甲苯磺酸乙酯和3-奎宁醇为原料，在碱性条件下反应一定时间，后处理得3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷盐酸盐游离碱，和氯化氢成盐后精制得游离碱的盐酸盐。

该方法通过一次投料，在反应中连续接两次2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基，反应不完全，且副反应较多，后处理经过柱层析，操作复杂而且收率太低。

发明内容

本发明提供了一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法。本发明工艺步骤简单，具有操作简便、后处理简单、原料廉价易得、收率高等特点。

本发明的反应方程式如下：

本发明所述的一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法，包括以下步骤：

(1)戊乙奎醚在二甲亚砜中溶解后，加入碱，搅拌反应后，滴加α-苯基-α-环戊基-环氧乙烷，搅拌反应后，加入纯化水，甲基叔丁基醚萃取，浓缩，得到3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷游离碱；

(2)将3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷游离碱溶于有机溶剂，通入氯化氢气体，调节pH到1～2，降温析晶，得到3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷盐酸盐。

进一步地，所述步骤(1)中加入的碱为甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的一种，更进一步地，所述步骤(1)中加入的碱为氢化钠。

进一步地，所述步骤(1)中戊乙奎醚与碱和α-苯基-α-环戊基-环氧乙烷的摩尔比为1:1～2：1～2。更进一步地，步骤(1)中戊乙奎醚与碱和α-苯基-α-环戊基-环氧乙烷的摩尔比为1:1～1.05:1～1.1。

进一步地，所述步骤(1)中反应温度为40～100℃，缩合反应时间为3～15小时；更进一步地，步骤(1)中反应温度为60～80℃，反应时间4～6小时。

进一步地，所述步骤(2)所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的任一种或任意两种以上的混合。