[发明专利]抗PD-L1/VEGF双功能抗体及其用途

说明书

本发明提供了一种抗PD‑L1/VEGF双特异性抗体及其用途，具体地，本发明提供一种双功能抗体，包括：(a)抗PD‑L1的抗体或元件；和(b)与所述抗PD‑L1的抗体或元件相连接的抗VEGF的抗体或元件。本发明的双功能抗体可同时与VEGF及PD‑L1结合，从而发挥对VEGF和PD‑L1阳性的肿瘤细胞(尤其是恶性肿瘤细胞)的治疗作用。

技术领域

本发明属于肿瘤免疫学领域，具体地，涉及抗PD-L1/VEGF双功能抗体及其用途。

背景技术

肿瘤(tumour)根据新生物的细胞特性及对机体的危害性程度，可分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类；其中恶性肿瘤疾病是当今社会上危害人类健康的重大疾病，致死程度高居第二，常见肿瘤有肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌等。据报道，2018年全球有大约1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例(剔除非黑色素瘤皮肤癌后分别为1700万和950万)，其中新增1810万癌症病例中，亚洲占据近一半，960万癌症死亡患者中，亚洲占近七成。

恶性肿瘤由于其个体差异，一般会对大部分患者进行综合治疗，即综合采用手术、化疗、放疗、免疫治疗、中医中药治疗、介入治疗、微波治疗等手段，以期较大幅度地提高治愈率，并改善患者的生活质量。其中免疫治疗(immunotherapy)是指针对机体低下或亢进的免疫状态，人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病目的的治疗方法。免疫治疗的方法有很多，适用于多种疾病的治疗。肿瘤的免疫治疗旨在激活人体免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。与以往的手术、化疗、放疗和靶向治疗不同的是，免疫治疗针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA(Food and Drug Administration,FDA)批准临床应用。

目前上市在售的抗体药物多为单克隆抗体，治疗性单克隆抗体已被用于治疗癌症、自身免疫病、炎症和其他疾病，多数是针对一个靶标的特异性。然而，病人接受单克隆抗体治疗可能产生耐药性或无应答。并且有些疾病在体内的影响因素是多方面的，包括不同的信号通路、不同的细胞因子和受体的调节机制等，单一靶点的免疫疗法似乎并不足以摧毁癌细胞。因此，需要通过组合不同的药物，或是使用多特异性抗体的多重靶向策略来实现。

双功能抗体虽然是抗体药物研发的方向，但面临诸多挑战，比如临床前评价模型、表达量低、稳定性差、工艺复杂、质控差异性大等问题，因此一直以来双功能抗体的研发困难重重。

因此，本领域迫切开发一种特异性佳、疗效好且易于制备的抗肿瘤双抗。

发明内容

本发明的目的在于提供一种结构稳定、特异性佳且易于制备的抗肿瘤双抗。

本发明的第一方面，提供了一种双功能抗体，所述双功能抗体包括：

(a)抗PD-L1的抗体或元件；和

(b)与所述抗PD-L1的抗体或元件相连接的抗VEGF的抗体或元件。

在另一优选例中，所述抗PD-L1的抗体或元件和所述抗VEGF的抗体或元件通过连接肽相连。

在另一优选例中，所述连接肽包括抗体恒定区序列。

在另一优选例中，所述抗VEGF的抗体或元件连接到所述抗PD-L1的抗体的选自下组的区域：重链可变区、重链恒定区、轻链可变区、或其组合。

在另一优选例中，所述抗VEGF的抗体或元件连接到所述抗PD-L1的抗体的重链可变区的起始端。

在另一优选例中，所述抗VEGF的抗体或元件连接到所述抗PD-L1的抗体的重链恒定区的末端。