[发明专利]化合物及其制备方法与应用、糖苷酶抑制剂

说明书

本发明涉及酶抑制剂领域，公开了一种化合物及其制备方法与应用、糖苷酶抑制剂。所述化合物具有式(I)所示的结构，其中，R为氢、乙烯基、乙炔基、芳基、卤素原子、羟基、烷氧基、羧基、酯基、硝基、氨基和氰基中的任意一种；n＝1‑20；且2、3、4、6位碳的立体构型均为2R，3S，4R，6S，其中，R为氢时，n不为1和4；R为羟基时，n不为2；R为苯基时，n不为1。本发明所述化合物制备方法简单，本发明所提供的化合物可以作为活性成分用于制备与糖苷酶相关疾病的药物中。

技术领域

本发明涉及糖代谢领域，具体地，涉及一种N-烷基化多羟基吡咯烷类化合物及其制 备方法与应用，以及糖苷酶抑制剂。

背景技术

亚氨基糖(iminosugars)是一类糖环中氧原子被氮原子取代的糖模拟物(sugarmimic)， 也被称为亚胺糖、氮杂糖、多羟基生物碱等。研究发现，亚氨基糖对糖苷酶活性有着非 常强的抑制作用，因此大大激发了人们对亚氨基糖的研究热情[Nash R.J.,Kato A.,Yu C.-Y.,et al.Future Med Chem,2011,3 1513-1521.]。糖苷酶在生物体中有着重要的作用，其 参与了包括肠消化、糖轭物的溶酶体代谢、糖蛋白的合成与分解等重要的生命活动[(a) Sayce A.C.,Alonzi D.S.,Killingbeck S.S.,et al.PLoS neglected tropicaldiseases,2016,10, e0004524-e0004524；(b)Sanchez-Fernandez E.M.,GarciaFernandez J.M.,Ortiz Mellet C., ChemCommun,2016,52,5497-5515；(c)Borges DeMelo E.,Da Silveira Gomes A.,Carvalho I,Tetrahedron,2006,62,10277-10302.]。故而人们相信可以从亚氨基糖中发现新的药物， 用于治疗与糖苷酶活动相关的疾病，诸如恶性肿瘤、细菌感染、糖尿病、细菌和病毒感 染以及溶酶体贮积症等[(a)Plummer E.,BuckM.D.,Sanchez M.,et al,J Virol,2015,89, 5592-5601；(b)Hurtley S.,Service R.,Szuromi P.,Science,2001,291,2337-2337；(c) Nishimura Y.,Satoh T.,Kudo T.,etal,Biorg Med Chem,1996,91-96；(d)Durantel D., Branza-Nichita N.,Carrouee-Durantel S.,et al.,J Virol,2001,75,8987-8998.]。

亚氨基糖在新药创制中凸显出巨大作用，到目前为止已经有4个亚氨基糖类药物上 市，例如，17年最新上市的Forodosine(1)用于治疗T-细胞淋巴瘤和16年上市的Migalastat (2,DGJ·HCl)是用于治疗法布里病的口服药，以及前些年上市的用于治疗高雪氏病的美格 鲁特(3，Miglustat，商品名Zavesca)、治疗Ⅱ型糖尿病的米格列醇(4，Miglitol，商品 名Diastabol)[Y.X.Li,Y.M.Jia,C.Y.Yu,Progress in Chemistry,2018,30,586-600.]。

正处于临床研究阶段的亚氨基糖类药物也有多个。例如，用于治疗庞培病的1-脱氧 野尻霉素盐酸盐(5,Duvoglusta tHydrochloride),治疗高雪氏病的Isofagomine(6),治疗丙型 肝炎的MBI-3253(7,Celgosivir)，以及治疗慢性痛风的Ulodesine(8)等。