[发明专利]一种FXIa凝血因子抑制剂及其药物组合物、制备方法和医药用途

说明书

本发明涉及一种式I所示化合物或其互变异构体、光学异构体、氮氧化物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，以及包含其的药物组合物，其制备方法，及其医药用途，所述化合物均具有很好的抗凝血活性，所述式I结构如下：。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种FXIa凝血因子抑制剂及其药物组合物、制备方法和医药用途。

背景技术

血液凝固是各种血浆蛋白、共因子和血小板协调激活的结果。这一级联反应被分成内源性(接触激活)途径、外源性(组织因子激活)途径和共同(凝血酶原和凝血酶的产生)途径。血液凝固过程中最重要的生理过程是激活组织因子。组织因子与因子VIIa形成复合物，催化激活因子十(FX)，活化的FXa进而裂解凝血酶原产生活化的凝血酶(FIIa)。活化的凝血酶(FIIa)作为凝血过程的中心催化酶，催化纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，起到凝血作用。该外源性途径参与的酶数量少，见效快。内源性途径是机体固有的凝血途径，通过级联反应激活十二因子(FXIIa)、十一因子(FXIa)、九因子(FIXa)和八因子(FVIIIa)，进而激活十因子(FXa)和下游的中心凝血酶(FIIa)。凝血酶反过来又激活十一因子(FXIa)，产生放大效应，加速凝血。内源性途径参与凝血的酶较多，且全部来自血液，一般见效比较慢。因此，整个凝血过程中，FXa起到非常关键的作用。作为外源性和内源性凝血途径的下游共同调节因子，其拮抗剂被广泛用于各种血栓的预防和治疗。

目前的心血管药物市场上，已有多种FXa的拮抗剂上市。尽管其具有一定疗效，但副作用的发生概率也是比较大的，最突出的就是出血风险。为解决出血问题，内源性途径上的十一因子(FXIa)就成为了各大公司和机构的研究热点。

FXIa作为更安全的抗凝靶点的潜力在C型血友病人身上得以体现。FXIa缺乏的C型血友病患者没有主动出血的现象，这与八因子缺乏的A型血友病及九因子缺乏的B型血友病患者容易出血对比明显。虽然有限的样本数(115名患者)研究表明FXIa因子缺陷不能保护患者免受急性心肌缺血，但却发现这类患者具有较低的缺血性脑卒中和深静脉血栓发病率。

基因敲除小鼠实验发现，小鼠选择性基因敲除共同通路因子(因子X、V及II)和外源性因子(组织因子和因子VII)会导致产前或围产期致死。因子VIII和因子IX基因敲除小鼠虽然能够存活，但是经常会伴随严重出血，这与人类体内缺乏因子VIII和IX会造成严重出血风险的血友病A和B类似。而选择性敲除因子XI的小鼠则能正常繁殖。并且，XI因子缺失能够保护小鼠抵抗氯化铁诱导的动脉血栓的形成。同时，XI因子的缺失并不影响小鼠的出血及止血功能。因此，该实验表明，抑制XI因子不仅可以阻止血栓形成，而且是安全耐受的。

许多针对FXIa的抗体、小分子及反义核苷酸也在动物或者是临床上证实了抑制FXIa可以有效地预防血栓形成。但是与现有的抗血栓药物(例如依诺肝素)相比，出血的风险大大降低。以上表明，FXIa与人类血栓性疾病密切联系，抑制FXIa具有显著的抗凝效果，但无明显的出血倾向，可以大大降低临床抗凝过程的出血风险。

因此，开发具有抗凝血效果好，且副作用小的化合物具有重要的研究意义。

发明内容

本发明提供了一种式I所示的化合物或其互变异构体、光学异构体、氮氧化物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：

其中，R₁、R₅相同或不同，彼此独立地选自-C(＝O)R₇；

每一个R₂、R₃、R₆相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、羟基、氰基、硝基、无取代或任选被一个、两个或更多个取代基取代的下列基团：C_1-12脂肪烃基、-O-C_1-12脂肪烃基、无取代或任选被一个或两个C_1-12脂肪烃基取代的氨基；