[发明专利]高纯度非布司他的制备方法

说明书

本发明涉及非布司他的制备方法，其中，使2‑(3‑醛基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑羧酸乙酯与异丁基溴反应结束后，对反应液进行如下后处理：1)加入纯化水，析出一次晶体；2)将一次晶体以纯化水打浆，获得二次晶体；3)将二次晶体以1:1.2‑2.0的质量比的乙醇‑甲酸溶液重结晶，得化合物(2‑(3‑甲酰基‑4‑异丁氧基‑苯基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸乙酯(FBT‑1)。通过对该步反应的后处理进行优化，显著提高了关键中间体的纯度和收率，从而提高了终产物非布司他的纯度和收率。

技术领域

本发明涉及小分子化合物的合成领域，具体涉及一种药物及其中间体的合成方法。

背景技术

非布司他，化学名为2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸，其化学结构式为：

非布司他是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，用于治疗痛风病人的高尿酸血症。非布司他通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，阻止和降低次黄嘌呤或者黄嘌呤合成尿酸，从而达到降低血尿酸的目的。与其它嘌呤类治疗痛风的药物相比，非布司他具有优势：第一，对黄嘌呤氧化酶居呕显著的抑制作用，降低尿酸的作用更强、更持久；第二，不会影响嘌呤及吡啶代谢中的各种酶活性，安全性较高。

现有技术披露一种优势的合成路线，如下：

这种合成路线与其他路线相比，各步反应转化率高，后处理相对简单，是目前主流的选择。本路线中，中间体FBT-1(2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯)的纯度对于目标药物FBT-1的总收率及纯度影响很大。这是由于后两步反应转化率很高，副产物少，相对而言，第一步反应的转化率低一些，反应产物中含有一定量的原料FBT-SM1，该原料在后处理过程难以与FBT-1完全分离，从而进入下一步反应，最终影响目标药物的纯度。为了尽量出去杂质，会将一部分中间体也留在母液中，因此收率受到严重影响。

CN103058950A中采用本合成路线，得到该中间体(化合物Ⅱ)，用DMF精制，所得精制品收率仅57％；后续制备得到非布司他需用乙醇精制，收率84.0％，精制产生的危废量较大。CN104529935所披露的该中间体的制备方法中，将粗产物经DMF洗涤一次，水洗涤两次，最后甲醇再洗涤两次；该法精制步骤繁琐，工业产生大量废液，增加了环保成本，且得到精制品收率较低；CN101665471中，所得到该中间体未经过精制步骤，其纯度偏低，且收率也较低；后续制备得到非布司他需用乙醇精制，收率仅70％，精制产生的危废量较大。

因此，现有技术中需要进一步优化非布司他中间体FBT-1的制备方法，以提高非布司他的总收率和纯度。

发明内容

本发明的目的是提供一种非布司他的制备方法，以提高产品的纯度和收率。

根据本发明，非布司他的制备方法置包括下述步骤(路线图参见背景技术部分)：

1)取代反应：使式FBT-SM1化合物与异丁基溴反应，得到式FBT-1化合物；

2)氰化反应：使式FBT-1化合物与盐酸羟胺反应，得到FBT-2；

3)水解反应，使FBT-2水解，得到非布司他，

其中，在取代反应结束后，对反应液进行如下后处理：

a)加入纯化水，析出一次晶体；

b)将一次晶体以纯化水打浆，获得二次晶体；

c)将二次晶体以1:1.2-2.0的质量比的乙醇-甲酸溶液重结晶，得化合物FBT-1。

作为优选，化合物FBT-SM1与异丁基溴(FBT-SM2)的摩尔比在1:2-3的范围。更优选为1:2.5。