[发明专利]嵌合抗原受体和其治疗肝癌的方法

说明书

本发明提供了新的嵌合抗原受体。本发明提供了表达所述嵌合抗原受体的表达载体和宿主细胞。本发明还提供了嵌合抗原受体在治疗癌症或制备治疗癌症的药物中的用途。本发明提供的嵌合抗原受体和药物能够有效地治疗肝癌等癌症。

本申请要求2018年4月4日提交的、申请号为201810299324.8、发明名称为“NKG2D嵌合抗原受体和其治疗癌症的方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明涉及免疫学和医药领域。具体的，本发明提供了新的嵌合抗原受体。本发明还提供了所述新的嵌合抗原受体在治疗癌症或制备治疗癌症的药物中的用途。

背景技术

原发性肝癌是世界上最常见的癌症形式之一。肝细胞癌(也被称作恶性肝细胞瘤)是原发性肝癌的最常见形式，并且在肝细胞内形成。肝细胞癌主要发生在男性和遭受肝硬化的患者中。许多具有肝细胞癌的患者保持无症状直到该疾病处于它的晚期，从而产生无效的治疗和预后不良；大部分不可切除的肝细胞癌患者在一年内死亡。

NKG2D(natural-killer group 2member D，或NKG2D受体)，即杀伤细胞凝集素样受体亚家族K成员1，是在所有自然杀伤细胞，自然杀伤T细胞和γδ⁺T细胞表达的II型跨膜蛋白。在人体中，NKG2D受体主要与两种配体结合，这两种配体分别是UL16-结合蛋白(UL16-binding protein，ULBP)和MHC I型链相关蛋白A/B(MHC class I-chain-relatedprotein，MICA/B)。人类NKG2D配体的表达很少在健康组织中检测到，但在肿瘤细胞中以及在细胞应激和病毒感染期间上调。NKG2D及其配体的结合作为针对肿瘤和病毒感染的免疫应答中的激活信号。

近年在使用利用基因工程化产生的嵌合抗原受体(CAR)T细胞进行自体治疗的B细胞淋巴瘤和白血病中获得了空前的效果，所以已经开始将该方法应用至实体肿瘤。经CAR修饰的T细胞将单克隆抗体的独立于HLA的靶向特异性与被激活的T细胞的溶细胞活性、增殖和归巢性质相结合，但是不响应于检查点抑制。但是，由于其直接杀死表达靶标的抗原的能力，CAR T细胞对于任何抗原阳性的细胞或组织是高度毒性的，这使得有需要通过高度肿瘤特异性的结构构建CAR。

2005年，NKG2D受体-NKG2D配体系统首次用于嵌合抗原受体(CAR)治疗(T.Zhang等,Blood,vol.106,no.5,pp.1544–1551,Sep.2005)。在自然杀伤细胞和T细胞中，DNAX活化蛋白10(DAP10)是NKG2D受体的细胞表面衔接子。

肝癌的治疗选择受到限制，特别是在晚期或复发性肝癌的情况下。外科手术和辐射疗法是早期肝癌的选择，但是对于晚期或复发性肝癌不是非常有效的。全身化学疗法尚未成为特别有效的，并且存在非常有限数目的可用药物。已经证实目前批准的激酶抑制剂索拉非尼在治疗肝癌中是有效的。但是，与没有治疗相比，它可以减慢或阻止晚期肝癌进展仅几个月。

因此，本领域需要更有效以及更安全的用于治疗肝癌的方法。

发明内容

本发明提供了一种新的嵌合抗原受体，其包含：(a)抗原结合结构域，其包括NKG2D或其活性片段；(b)跨膜结构域和(c)胞内信号传导结构域。本发明还提供了新的嵌合抗原受体和其辅助蛋白DAP10或其活性片段的联合。本发明还提供了编码所述嵌合抗原受体和/或DAP10的核酸和表达载体，以及表达所述嵌合抗原受体和/或DAP10的细胞。本发明还提供了采用所述嵌合抗原受体和/或DAP10的、其表达载体和细胞在治疗癌症的方法和制备治疗癌症的药物中的用途。

本发明提供了一种嵌合抗原受体(CAR)，其包含：(a)抗原结合结构域，其包括NKG2D或其活性片段；(b)跨膜结构域和(c)胞内信号传导结构域。