[发明专利]一类预防或治疗肺纤维化疾病的新化合物、制备方法及其用途

说明书

本发明公开了一类预防或治疗肺纤维化相关疾病的新化合物、制备方法及其用途，其具有式(1)结构，其中R1‑R3、n和Z1‑Z6如说明书中所定义。动物体内实验结果表明，式(1)化合物可改善BLM诱导的肺纤维化程度，降低模型小鼠体内HYP水平，显示式(1)化合物对肺纤维类疾病尤其是儿童肺纤维化类疾病具有很好的预防或治疗效果，可以作为儿童肺纤维化类疾病的药物。本发明还提供式(1)化合物的制备方法和包含式(1)化合物的药物组合物，本发明化合物制备简单，成本低，具有广泛的应用价值。

技术领域

本发明涉及一类预防或治疗肺纤维化疾病的新化合物、制备方法及其用途，尤其是涉及适用于儿童肺纤维化疾病中的用途。

背景技术

肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是以炎症和细胞外基质沉积为特征，呈进展性和致死性的弥漫性肺间质疾病。在弥漫性间质性肺疾病中，特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)发病率最高，且预后极差。特发性肺纤维化是一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病，病理组织学特点是普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)，表现为上皮细胞增生、基底膜裸露、肺泡实变、出现成纤维细胞灶等。根据2013美国胸科学会/欧洲呼吸学会的标准，将特发性间质性肺炎分为以下几类:(1)常见的间质性肺炎:特发性肺纤维化、特发性非特异性间质性肺炎、呼吸性支气管间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、急性间质性肺炎；(2)罕见的特发性间质性肺炎:特发性淋巴性间质性肺炎、特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症；(3)无法分类的间质性肺炎。

临床上肺纤维化表现为进行性呼吸困难和肺功能异常，确诊后其5年病死率可达50％-70％。长期以来糖皮质激素作为特发性肺纤维化的首选治疗方法，尤其适用于急性期肺纤维化的治疗，但对慢性期肺纤维化的疗效较弱。此外，糖皮质激素抗炎作用维持时间短暂，远期疗效欠佳，临床上一直在寻找治疗特发性肺纤维化的新途径。

肺纤维化的发病年龄一般在40岁以上居多，但是据统计，肺纤维化的发病年龄呈低龄化趋势，最小一例发现者仅4个月龄，其原因未明，可能是处于污染的环境，如有毒化学品环境、长期吸入二手烟、感冒发烧引起的肺炎等等，目前针对儿童还没有特效药，因此寻找一种新颖且有效的治疗肺纤维化的药物尤其是适用于儿童使用的药物迫在眉睫。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种能够预防或治疗肺纤维化疾病的化合物，尤其是儿童肺纤维化，其具有式(1)结构

其中：

R1-R3可以一个或多个取代基，选自H、卤素、NO₂、CN、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基或卤代烷氧基烷基；

Z1-Z6可以是C或N，其中至少两个为N；

n可以是1-5；

进一步的，R1-R3优选为H、卤素、烷基或卤代烷基。

进一步的，n优选为1-3，优选n为2；

进一步的，卤素优选Cl、Br或F，进一步优选F和Br；

进一步的，烷基优选为C1-6烷基，，例如可以举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、和己基等。

进一步的，烷氧基优选为C1-6烷氧基，例如可以举出：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、异戊基氧基、和己基氧基等。

另一方面，本发明提供上述化合物的立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋异构体、其与酸所形成的医学上可接受的盐。