[发明专利]一类精氨酸甲基转移酶抑制剂及其药物组合物和用途

说明书

本发明涉及一类精氨酸甲基转移酶抑制剂及其药物组合物和用途。具体而言，涉及具有通式(I)所示的化合物、其药学上可以接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物、共结晶复合物、水合物或溶剂合物、其药物组合物和在制备用于PRMT4抑制剂或在制备治疗癌症、炎症疾病、自身免疫性疾病或糖尿病的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及化学医药技术领域，具体涉及一类精氨酸甲基转移酶抑制剂及其药物组合物和用途。

背景技术

表观遗传在不改变基因核苷酸序列的情况下，使得基因表达发生可遗传的变化。其在蛋白质表达、细胞增殖、细胞周期等众多生理生化过程中扮演非常重要的角色，并且与多种疾病的发生发展存在密切的联系。组蛋白的翻译后修饰是表观遗传学的重要组成部分。

精氨酸甲基化是一种常见的组蛋白翻译后修饰，在信号转导、DNA修复、转录、蛋白质亚细胞定位和RNA加工过程中起着重要的作用，蛋白质精氨酸甲基转移酶家族(PRMTs)是一类具有甲基转移酶活性的酶类。根据其催化精氨酸甲基化方式的不同，PRMTs家族主要分为三种类型。I型(PRMT1,2,3,4,6,8)催化形成精氨酸单甲基和非对称二甲基化，II型PRMTs催化形成单甲基和对称性二甲基的精氨酸，包括PRMT5和PRMT9，III型PRMTs有PRMT7仅能催化形成单甲基化。

PRMT4(也称共激活因子相关精氨酸甲基转移酶1，CARM1)使组蛋白H3R2、H3R17、H3R26的精氨酸残基发生非对称性双甲基化，也能甲基化众多非组蛋白底物，如CBP/P300、PABP1、HuR、CA150、SAP49等。PRMT4也是多种肿瘤相关蛋白的共激活因子，如p53，NF-κB，β-连环蛋白以及ERα等。已报道PRMT4在乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、肺癌中高表达，并且与免疫反应、炎症、糖尿病的发生存在密切联系，PRMT4也因此被认为是非常具有潜力的治疗靶点。

发明内容

本发明一方面，提供了一种通式(I)所示的化合物、其药学上可以接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物、共结晶复合物、水合物或溶剂合物，

其中：

R₁为氢、C₁-C₃烷基；优选为氢或甲基；

R₂为氢、C₁-C₃烷基；优选为氢或甲基；

更优选R₁与R₂中至少有一个为氢；

R₃为氢、C₁-C₃烷基；优选为氢或甲基；

R₄为氢、卤素、C₁-C₃烷基；优选为氢、氟、氯或甲基；

R₅为氢、卤素、C₁-C₃烷基；优选为氢、氟、氯或甲基；

X为N或CR₆；

R₆为氢、卤素、被一个或多个卤素、氰基或羟基的取代或未取代的C₁-C₃烷基；优选为氢、氯、氟、被一个或多个卤素、氰基或羟基的取代或未取代的C₁-C₃烷基；更优选为氢、氯、氟、被一个或多个卤素、氰基或羟基的取代或未取代的甲基或被一个或多个卤素、氰基或羟基的取代或未取代的乙基；

Y为N或CH；

L₁为-NH、-N(C₁-C₃烷基)-，-O-或不存在；