[发明专利]一种瑞戈非尼原料药的制备方法

权利要求书

1.一种瑞戈非尼原料药的制备方法，其特征在于：包括以下步骤

(1)反应方程式：

在氮气的保护下，向反应釜中加入RGFN A、RGFN B和DMA，RGFN A：RGFN B：DMA的摩尔比为1:1.2～1.4:1.5～1.7，在反应釜内体系温度25～30℃、搅拌转速80～130转/分钟条件下搅拌15～20min；将反应釜内体系温度升至100～110℃，通过反应釜高位槽或高位罐滴加含有t-BuOK的DMA，RGFN A：t-BuOK：DMA的摩尔比为1:1.1～1.3:2.5～3.5，滴加速度为0.5升/分钟～3.0升/分钟，滴加时间为40～60min，滴加完毕，关闭高位槽或高位罐的滴加阀门；在100～110℃下保温搅拌2.5h～3.5h，此时，取样采用TLC检测无RGFN A斑点，或者采用HPLC检测，RGFN A含量小于0.5％，然后停止加热，进行降温，在不停搅拌下待釜内体系温度冷却至室温后再关闭保护氮气阀门并撤掉氮气；将上述反应液缓慢倒入130～230转/分快速搅拌且加有冰水混合物的反应釜内，冰水混合物的量控制在RGFN A：冰水混合物的重量比为1:15～20，自然升温至体系内温度为5～10℃继续搅拌2h，然后离心过滤或抽滤，所得滤饼用5℃以下的冷冻水淋洗3～5次，每次冷冻水量控制在RGFN A重量的0.5～2倍；滤饼转移到真空干燥箱内中，压碎较大块，铺摊均匀，铺摊厚度≤30mm，在0.075MPa～0.1Mpa的真空度下减压干燥，真空干燥箱温度设为35～55℃、干燥时间为2h～10h，2小时后每小时翻一次料并称重，直至烘干重量不变，然后将产品快速装入到双层低密度聚乙烯袋中，得到RGFN 1粗品，称重，取样检测HPLC纯度≥95％，收率为80～90％；将所得RGFN 1粗品加入无水甲醇中，RGFN A：甲醇的重量比为1:2～3，加热至65～70℃下回流搅拌1h，然后将反应釜内体系降温至0℃，使得反应釜内体系维持-5℃～0℃搅拌2h后，将反应釜内固液混合物进行离心过滤或抽滤，滤饼用-5℃～0℃的甲醇洗涤2～5次，每次淋洗甲醇用量为RGFN A重量的0.2～0.8倍，将滤饼转移到真空干燥箱内，压碎较大块，铺摊均匀，铺摊厚度≤30mm，在0.075MPa～0.1Mpa的真空度下减压干燥，真空干燥箱温度为35～55℃、干燥时间为2h～10h，2小时后每小时翻一次料并称重，至烘干重量不变，然后将产品快速装入双层低密度聚乙烯袋中得RGFN 1精品，所得收率为75-85％，HPLC纯度≧99.0％。

(2)反应方程式：

在氮气保护下，向反应釜中加入RGFN 1精品和二氯甲烷，RGFN 1：二氯甲烷的摩尔比为1:12～18，在反应釜内体系温度25～30℃下搅拌15～20min，然后降温至反应釜内体系温度为0℃，再加入RGFN C，RGFN 1：RGFN C的摩尔比为1:1～1.2，保持0℃左右搅拌反应15～20min，关闭反应釜搅拌静置反应30min，缓慢升温，将反应釜体系内温度控制为25～30℃，继续搅拌反应2h，然后将反应釜内体系温度为0℃以下，保温搅拌析晶12h，将反应釜内固液混合物进行离心过滤或抽滤，滤饼用≤0℃的二氯甲烷洗涤滤饼2～4次，每次二氯甲烷的用量为1倍的RGFN 2重量，将滤饼转移到真空干燥箱内，压碎较大块，铺摊均匀，铺摊厚度≤30mm，在0.075MPa～0.1MPa真空度下减压干燥，烘干温度为25～30℃，减压干燥2h～4h，得到RGFN 2，收率为80-90％。

(3)反应方程式

向反应釜中加入RGFN 2和无水丙酮，无水丙酮的重量为RGFN 2重量的10～14倍，升温至55～60℃下搅拌至混合液澄清后，将体系温度降至25～30℃下缓慢加入纯化水，水的加入量为RGFN 2重量的3～5倍，保持温度在25～30℃下搅拌20～30min，然后将反应釜降温至≤0℃，保温搅拌析晶3h，将固液混合物进行离心过滤或抽滤，滤饼用0℃左右的纯化水淋洗3～5次，每次淋洗水量为RGFN 2重量的0.5～2倍；将滤饼转移到真空干燥箱内，压碎较大块，铺摊均匀，铺摊厚度≤30mm，滤饼上部覆盖洁净滤布，烘干温度为25～30℃，在0.075MPa～0.1MPa真空度条件下减压干燥，减压干燥6h～9h，3小时后每隔1小时翻摊一次；得到瑞戈非尼一水合物粗品，简称RGFN粗品，收率为80～90％，HPLC纯度≧98.5％。

(4)将RGFN粗品烘至恒重，在反应釜内加入RGFN重量的12～16倍无水丙酮和RGFN粗品，搅拌至全部溶解，再加入0.5～5倍RGFN重量的脱水剂，升温至55～60℃搅拌至溶液澄清后，继续搅拌20-30分钟，趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2微米～0.45微米孔径的滤膜过滤器过滤，然后用温度为65℃～70℃的无水丙酮淋洗滤饼2-5次，每次淋洗丙酮重量为0.2～0.5倍RGFN，滤液压入用无水丙酮清洗干净的反应釜内，打开反应釜搅拌，将反应釜内体系降温至25～30℃，并缓慢滴加纯化水，至水滴入点有白色圈时改为纯化水流，纯化水加入量为RGFN重量的3～5倍，加毕，在25～30℃下搅拌20～30min，然后将反应釜内体系降温至≤0℃，保温搅拌析晶3h及以上，将固液混合物离心或抽滤过滤，滤饼用-5℃～5℃的50％丙酮水溶液洗涤洗涤1～3次，每次洗涤丙酮水溶液的重量为RGFN重量的0.5倍；将湿滤饼转移到真空干燥箱内，压碎较大块，铺摊均匀，铺摊厚度≤30mm，滤饼上部覆盖洁净滤布，真空烘箱温度为25～30℃，在0.075MPa～0.1MPa真空度条件下减压干燥6h～9h，然后将真空干燥箱温度升温至50℃，干燥4h～8h，得到瑞戈非尼一水合物成品，HPLC纯度≥99％。