[发明专利]一种瑞戈非尼原料药的制备方法

说明书

本发明公开了一种瑞戈非尼原料药的制备方法，该方法以4‑氯‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺、2‑氟‑4‑羟基苯胺（4‑氨基‑3‑氟苯酚）、4‑氯‑3‑（三氟甲基）苯异氰酸酯为原料，经4‑（4‑氨基‑3‑三氟苯氧基）‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺、4‑[4‑({[4‑氯‑3‑（三氟甲基）苯基]氨基甲酰}氨基）‑3‑氟苯基氨基]‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺，上结晶水得瑞戈菲尼（4‑[4‑({[4‑氯‑3‑（三氟甲基）苯基]氨基甲酰}氨基）‑3‑氟苯基氨基]‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺一水合物，精制得到瑞戈菲尼原料药，整个生产过程两步反应，四个操作过程，步骤短，收率高，纯度高，杂质少，摩尔收率大于45%，重量收率接近100%。

技术领域

本发明涉及一种新的抗肿瘤药的制备方法，尤其是一种瑞戈非尼原料药的制备方法。

背景技术

瑞戈非尼是一种新型口服多激酶抑制剂，阻断促进肿瘤生长的多种酶，通过作用于肿瘤细胞、内皮细胞和外周细胞的多个激酶抑制肿瘤形成、血管新生和肿瘤微环境形成。与结直肠癌其他单克隆抗体靶向治疗药物比较，瑞戈非尼的小分子结构能进入到细胞膜内，进而发挥抗肿瘤作用。用于转移性结直肠癌(CRC)，胃肠道间质瘤(GIST)，肝细胞癌的治疗。尽管现有技术公开的方法本身可有效用于制备瑞戈非尼化合物，或者一水合物，但是诸如纯度，产品收率、方法效率、安全性和经济性因素对于工业规模的药物产品的方法而言是非常重要的。

现有技术中，得到粗品均采用萃取或分相或在反应体系中加入水析出固体，由于氨基化合物受空气中氧的氧化，反应体系呈现褐色到黑紫色，不易观察界面，造成RGFN1产品纯度低，颜色深，后续反应杂质多，达不到原料药质量标准，多次精制勉强能到到原料药的质量标准，致使收率低，成本高，不经济。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一种工业瑞戈非尼原料药的制备方法，该制备方法得到的瑞戈非尼原料药收率高，工艺优化，杂质少。

本发明的目的是以下述方式实现的：

一种瑞戈非尼原料药的制备方法，包括以下步骤

(1)反应方程式：