[发明专利]IDO抑制剂与应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，环A、环B、R¹、R²、a……b、X、Y、Z、如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的药物制剂、药物组合物，及其在制备治疗由吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)异常介导的相关疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，及这些化合物的药物制剂、药物组合物，及其在制备治疗由吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)异常介导的相关疾病的药物中的用途。

背景技术

色氨酸(Trp)是体内的8种必需氨基酸之一，在体内用于生物合成蛋白质，烟酸和神经递质5-羟色胺(血清素)。吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是一种细胞内含亚铁血红素的单体酶，广泛分布于人和动物的许多组织和细胞中。IDO可催化L-色氨酸的吲哚环氧化裂解生成犬尿氨酸(kynurenine)的第一步反应，该步骤也是关键限速反应。IDO在机体正常状态下呈低水平表达，在疾病状态下，可以检测到其异常高表达。

IDO在神经系统疾病(尤其是阿尔茨海默症和抑郁症)的发病机制中发挥着至关重要的作用。IDO还具有免疫耐受功能，肿瘤细胞、抗原递呈细胞上的IDO均可诱导T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受。除此之外，IDO也参与慢性感染、HIV-感染、AIDS、自身免疫疾病等发病过程。因此，IDO已被证实是一个重要的药物发现靶标，IDO抑制剂的开发非常急需。

IDO是抗肿瘤免疫疗法非常重要的小分子调控靶点，其对于免疫系统的调控主要包括以下几方面：(1)IDO高表达可导致细胞局部的色氨酸耗竭，因为T细胞对色氨酸的耗竭特别敏感，因此在色氨酸浓度降低时，T细胞的增殖就会停滞于G1期。(2)IDO依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高，诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。(3)上调树突状细胞IDO的表达通过降解局部色氨酸而加强局部调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制，促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。

IDO也可以通过两种机制影响脑部的功能，从而导致神经系统疾病的发生：(1)在炎症反应时，通过代谢色氨酸，降低了循环的色氨酸浓度，从而使5-羟基色胺水平降低，导致抑郁；(2)催化色氨酸循犬尿氨酸途径代谢使犬尿氨酸和神经毒性喹啉酸累积，从而导致神经系统疾病的发生。因此，IDO抑制剂在治疗阿尔茨海默病、抑郁症等神经系统疾病方面具有广阔的前景。

目前IDO抑制剂的研发均处于早期，包括Newlink公司的Indoximod，NLG-919(IDO/TDO双特异性)，Incyte公司的Epacadostat(INCB024360)，以及BMS，Flexus，Iomet,Iteos,Curadev等公司的IDO或TDO抑制剂。本发明致力于研究一系列新型高效的IDO抑制剂，具有良好的成药性，可用于预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常的药物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一类新型的IDO抑制剂，此类化合物对IDO具有很好的抑制活性，可用于治疗由IDO异常介导的疾病。

本发明提供如下技术方案：

通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：

环A和环B分别独立地选自6～14元芳基、5～12元杂芳基；