[发明专利]尼达尼布关键中间体的制备方法

说明书

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种尼达尼布关键中间体化合物II的制备方法，化合物IV通过采用常见的反应试剂在常温、常压条件下进行还原可以方便地得到高纯度的化合物II。采用的反应条件温和且避免使用高压设备，技术操作简单，条件温和，工艺更加安全环保，大大提高了尼达尼布规模化生产的可行性。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及酪氨酸激酶抑制剂药物尼达尼布关键中间体N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的制备方法。

背景技术

乙磺酸尼达尼布(式I化合物)，英文名为Nintedanib Ethanesulfonate，化学名称：(3Z)-2,3-二氢-3-[[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰]氨基]苯基]氨基]苯亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酸甲酯乙磺酸盐，是勃林格殷格翰公司开发的一种口服酪氨酸激酶抑制剂，2014年经FDA批准，以商品名上市，用于特发性肺纤维化(IPF)的治疗，成为首个获准用于治疗IPF的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。2017年在中国上市，目前已在美国、欧盟等全球多个国家上市。

乙磺酸尼达尼布已被证实作用在肺纤维化病理机制中具有潜在影响的生长因子受体发挥作用，其中最为重要的就是血小板源性生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)。通过阻断这些参与纤维化进程的信号转导通路，尼达尼布能够通过减少肺功能下降速度、从而减缓IPF疾病进展。

乙磺酸尼达尼布的结构式如下：

根据文献报道，乙磺酸尼达尼布的合成是由中间体N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物II)与中间体1-乙酰基-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚-6-羧酸甲酯(化合物III)在有机溶剂中发生反应，然后在哌啶存在下进行N-乙酰基脱保护得到尼达尼布，再与乙磺酸成盐得到产品，工艺路线如下：

其中，关键中间体化合物(II)的制备需要经过硝基还原反应得到，反应式如下：

目前，化合物II的硝基还原制备方法主要有以下两种：

(1)钯碳/氢化还原体系

WO2012068441、WO2015153877以及WO2018160967等专利报道了该方法，化合物IV经过钯碳/氢气高压氢化反应得到化合物II。

该方法需要用到特殊设备高压釜进行高压加氢操作，对于体系中的气体环境要求极高，需要严格防止空气混入引起的爆炸反应，在工业化大批量生产中存在极高的安全隐患。

(2)保险粉还原

CN106467500报道了化合物IV用保险粉进行还原反应，经后处理得到化合物II。

此方法虽然不需要高压设备，但还原反应中采用的保险粉(连二亚硫酸钠)为一级遇湿易燃物品，遇水发生强烈反应并燃烧，产生可燃气体硫化氢和二氧化硫，一旦发生意外，其危险性是巨大的。

综上所述，已报到的路线中，仍存在环境污染，安全隐患极高的问题，又鉴于长期以来用于治疗IPF的药物选择较少，患者面临着疾病进展快、死亡风险高的威胁。因此，开发一种安全环保，操作简便，更适于工业化生产的尼达尼布中间体的合成路线是十分必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种克服现有技术缺陷、更适于工业化生产的安全环保的尼达尼布及其关键中间体(II)的制备方法。

为实现上述技术目的，本发明的第一种技术方案如下：