[发明专利]二羟甲基四氢咔啉-3-甲酰-The-HGK其合成,活性和应用

说明书

本发明公开了(3S)‑1,1‑二羟甲基‑四氢‑β‑咔啉‑3‑甲酰‑The‑His‑Gly‑Lys,公开了该化合物的制备方法,公开了该化合物的抗肿瘤活性和抗肿瘤转移活性。因而本发明公开了它在制备抗肿瘤和抗肿瘤转移药物中具的应用。

技术领域

本发明涉及(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-His-Gly-Lys，涉及它的制备方法，涉及它的抗肿瘤活性及抗肿瘤转移活性。因而本发明涉及该化合物在制备抗肿瘤药物及抗肿瘤转移药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

无论在发达国家还是在发展中国家，恶性肿瘤的死亡率和发病率都在逐年上升。在我国，恶性肿瘤已成为占第一位的致死性疾病。众所周知，几乎所有的恶性肿瘤都可以通过血液或者淋巴道转移。大量临床研究表明，在恶性肿瘤的死亡病例中转移致死者占70％以上。发明具有抗肿瘤和抗肿瘤转移双重作用的药物一直是生物医药领域的前沿领域之一。同样，在过去的十多年间发明人所在的团队为发明具有抗肿瘤和抗肿瘤转移双重作用的药物付出了艰辛的创造。期间，发明人发现(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸是潜在的药效团。之后，发明人发现使用The-His-Gly-Lys修饰(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸的羧基生成的下面结构的(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-His-Gly-Lys具有抗肿瘤及抗肿瘤转移双重作用。根据这个发现，发明人提出来本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下面结构的(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-His-Gly-Lys。

本发明的第二个内容是提供制备(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-His-Gly-Lys的方法，该方法包括10个步骤：

第一个步骤是制备(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

第二个步骤是制备(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

第三个步骤是制备(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

第四个步骤是制备(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

第五个步骤是采用二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂，1-羟基苯并三唑(HOBt)为催化剂液相缩合制备(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-OMe；

第六个步骤是制备(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The；

第七个步骤是采用DCC为缩合剂，HOBt为催化剂液相缩合制备HCl·His-Gly-Lys(z)-OBzl；

第八个步骤是采用DCC为缩合剂，HOBt为催化剂液相缩合制备(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-His-Gly-Lys(z)-OBzl；

第九个步骤是制备(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-His-Gly-Lys；

第十个步骤是制备(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-His-Gly-Lys；

本发明的第三个内容是评价(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-His-Gly-Lys的

抗肿瘤活性及抗肿瘤转移活性。

附图说明