[发明专利]穿心莲内酯化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及穿心莲内酯衍生物及其制备方法和用途，具体涉及一种新的具有靶向HK2抗炎症活性的化合物、其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和溶剂化物以及含有该化合物的药物组合物和制备方法。以及这些化合物在制备治疗和/或预防炎症药物中的应用。所述的化合物、及其异构体或其药学上可接受的盐如通式(I)所示，其中R如权利要求书和说明书所述。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及穿心莲内酯化合物及其制备方法和用途,具体涉及一种新的具有抗炎症活性的化合物、其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和溶剂化物，以及含有该化合物的药物组合物。还涉及该化合物的制备方法以及在制备治疗和/或预防炎症药物中的应用。

背景技术

炎症是免疫系统对感染和损伤的反应。许多疾病或健康问题的发病机制都涉及炎症。这些包括类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、反应性关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎、发烧、炎症和组织损伤引起的轻度至中度的疼痛、腰痛、肘部发炎、头痛、偏头痛、急性痛风、月经痛、转移性骨痛、术后疼痛、肌肉僵硬、帕金森病引起的疼痛和黄斑水肿。由于传统的抗炎药选择性较差,副作用明显,临床应用受到很大限制。

葡萄糖的无氧氧化分为糖酵解和乳酸生成两个阶段,己糖激酶(HK)是细胞糖酵解中的第一个限速酶,在ATP的参与下可将葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖,为细胞在缺氧条件下提供了特别有意义的碳源和能量来源。在大多数肿瘤细胞中,HK2蛋白显著升高,活性增加,保证了肿瘤细胞糖酵解的快速进行。据报道HK2在类风湿性关节炎(RA)滑膜衬里中特异性表达并调节成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)侵袭性功能。因此，HK2被认为是一种新的潜在抗炎靶点。

穿心莲内酯(andrographolide)是穿心莲的主要活性成分，穿心莲为爵床科植物穿心莲(Andrographis paniculata)的全草或叶。有清热解毒、消炎、消肿止痛作用。主治细菌性痢疾、尿路感染、急性扁桃体炎、肠炎、咽喉炎、肺炎和流行性感冒，外用可治疗疮疖肿毒和外伤感染。在亚洲许多国家广泛用于治疗病毒感染、糖尿病、风湿关节炎、咽喉炎和腹泻。利用穿心莲内酯开发新型靶向HK2抗炎药物，具有良好的前景。

发明内容

本发明的目的是寻找并开发具有良好抗炎活性的化合物，该化合物可用于制备治疗/或预防炎症疾病的药物。

本发明的具体技术方案如下：

本发明提供了一种通式(I)所示的化合物、其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和溶剂化物：

其中，

R为氢，取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的直链或支链的C1-C10烷酰基、取代或未取代的5-10元芳基或杂芳基，所述取代基为羟基、C1-C4烷基、卤素、硝基、C1-C4烷氧基苯基、羧基、磺酸基、C1-C4酰基、氨基、5-10元芳基或杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子；

本发明优选通式(I)所示的化合物、其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和溶剂化物：

其中，

R为氢，取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的直链或支链的C1-C6烷酰基、取代或未取代的5-6元芳基或杂芳基，所述取代基为羟基、C1-C4烷基、卤素、硝基、C1-C4烷氧基苯基、羧基、磺酸基、C1-C4酰基、氨基、5-6元芳基或杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子；

本发明优选通式(I)所示的化合物、其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和溶剂化物：

其中，