[发明专利]基于特异性趋化因子受体的阿尔兹海默病治疗靶点

说明书

本发明涉及基于特异性趋化因子受体的阿尔兹海默病治疗靶点。本发明提供的是与趋化因子受体或其基因特异性结合的分子在制备阿尔兹海默病的治疗的试剂或试剂盒中的应用。本发明还提供用于治疗阿尔兹海默病的试剂盒和组合物，以及阿尔兹海默病的治疗方法。本发明通过以趋化因子受体为靶点对阿尔兹海默病进行治疗，特异性高，效果优异。

技术领域

本发明涉及生命科学的技术领域，具体地，本发明涉及阿尔兹海默病的治疗靶点和治疗方法，更具体地，本发明涉及基于特异性趋化因子受体的阿尔兹海默病治疗靶点和治疗方法。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，是全世界老年人中最常见的神经系统退行性疾病之一，其主要症状为渐进性记忆丢失、认知功能障碍、智力水平的慢性缺失。阿尔茨海默病已严重影响越来越多的老年人。据统计数据表明，目前全球AD患者总数已经超过3500万，预计到2050年该数目将增至1.15亿。

中国人口基数大、老龄化程度高。我国2010年第六次全国人口普查数据显示，中国60岁及以上人口已经达到1.78亿，占全国总人口的13.3％，预计到2050年，老龄化人口将达到4.3亿。因此对于中国来说，该疾病是一个强大的负担。而在全球范围内，2010治疗阿尔兹海默病的成本约6040亿美元，相当于全球总GDP的1％，其增长幅度可能会比患病率还要高，给家庭、社会带来了巨大的经济、人力负担。因此，如何能够早期发现和诊断该疾病，是有效降低AD发生的关键。

阿尔茨海默病的病理特征包括神经元细胞外出现以淀粉样蛋白(Aβ)过度聚集形成的老年斑(senile plaques，SP)；还包括神经元胞体内出现高度磷酸化TAU蛋白聚集所形成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangle，NFT)。Aβ作为老年斑最为重要的成分，在阿尔茨海默的发生发展中发挥着极为重要的作用。

Aβ是多种细胞的正常产物。在病理状态下，β淀粉样前体蛋白被β-和γ-分泌酶水解产生40个氨基酸残基或42个氨基酸残基的Aβ肽段。Aβ42形成的寡聚体可直接对神经元产生毒性作用，引起线粒体损伤，诱导神经元凋亡，加速神经纤维缠结的出现，并进一步造成空间记忆缺失。Aβ通过作用于血液单核细胞或者脑内胶质细胞上的多种受体，激活星型胶质细胞与小胶质细胞，活化的星型胶质细胞与小胶质细胞产生多种炎症反应补体，炎症细胞因子，诱发脑内炎症反应，加重AD病人的恶化。因此，发现Aβ42相关的功能性受体对推动AD研究发展具有重要意义。

鉴于Aβ是导致阿尔兹海默病发病机制的主要候选者(参见参考文献1-3)。迄今已有重点努力集中寻找Aβ受体，特别是在神经元中。已经鉴定出几种Aβ受体，包括PrPc(参见参考文献4)、α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)(参见参考文献5)和白细胞免疫球蛋白样受体B2(LirB2)/配对免疫球蛋白样受体B(PirB)(参见参考文献6)等。这些受体在记忆和认知功能的进行性丧失中起重要作用。此外，研究报道小胶质细胞，星型胶质细胞或神经元上存在数种内源性Aβ受体，如清道夫受体(SR)、糖基化终产物受体(RAGE)、和G蛋白偶联受体(FPR2)等。但是，这些受体能否作为治疗Aβ42寡聚体引起的痴呆症状依旧存在争议。而且，已发现的这些受体特异性不高，并且不特异性针对有神经毒性的Aβ寡聚体；基于已发现的受体治疗不能改善阿尔兹海默症的多种症状。

发明内容

发明要解决的问题

鉴于上述现有技术中的问题和现状，本发明的目的在于，基于仅被Aβ寡聚体激活、而不会被其他形式的Aβ如Aβ单体和Aβ纤维缠结激活的受体，提供阿尔兹海默病的治疗靶点和基于该靶点的治疗方法。

用于解决问题的方案