[发明专利]一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐新晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐新晶型及其制备方法。其中，所述新晶型为晶型A，其具有较好的性能，如具有较高纯度，在高温和高湿条件下具有更好的稳定性等，可用于制备治疗伴有代偿性肝病的慢性乙型肝炎病毒感染疾病的药物。其中，所述替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐晶型A的制备方法简单、操作方便，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐新晶型及其制备方法。

背景技术

替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐(Tenofoviralafenamidehemifumarate)，又称为替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐，本发明中也简称为TAF，是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂，具有较好的抗病毒效果，同时具有较好的肾脏和骨安全性，在欧美已经获批上市，用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙型肝炎病毒感染和成人患者，其结构如下式所示：

CN103732594A描述了替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐形式，记载了替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的一种晶型(后文中提到的TAF晶型I)，熔点为131±1℃，TGA数据显示为无水晶型。WO2017203395A1公开了TAF的一种晶型(后文中提到的TAF晶型STA)，本发明人在研究过程中发现区别于CN103732594A或WO2017203395A1描述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的新晶型。

因药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性、生物利用度等理化性质方面可能会有显著不同，会对药物的储存转移、应用、稳定性、疗效等产生不同的影响；为了得到有效的利于药物制剂的晶型，需要对药物的结晶行为进行深入探索探究，以得到满足生产要求的晶型。

发明内容

发明概述

本发明提供了TAF的新晶型及其制备方法。

术语定义

本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。

本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况说明书下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。

本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

术语“晶型”用来描述固体化合物的存在状态，描述晶体内部的离子、原子或分子组成、对称性质与周期排列规律的多种参量集合体。

术语“晶格水”是指在晶体中与化合物结合的水分子，不同于吸附水。

术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。

在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。

当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。