[发明专利]一种手性3-氨基哌啶及其衍生物的合成方法

权利要求书

1.式(5)所示R-1-苄基-3-氨基哌啶的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：用L-酒石酸形成式(2)所示的R-哌啶-3-甲酸乙酯-L-酒石酸盐，经苄基保护后得到式(3)所示的R-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯，再进行肼解反应得到式(4)所示的R-1-苄基哌啶-3-甲酰肼，然后经叠氮化和Curtius重排得式(5)所示R-1-苄基-3-氨基哌啶；其反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的合成方法，该方法包括如下步骤：

(1)苄基化反应，式(2)所示的R-哌啶-3-甲酸乙酯-L-酒石酸盐在溶剂中与氯苄或溴苄反应，以有机碱或者无机碱作为缚酸剂，得到式(3)所示的R-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯；其中优选反应完毕后，经除去溶剂得到所述R-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯；更优选经过萃取、有机相干燥、蒸干溶剂来除去溶剂；

(2)肼解反应，R-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯在溶剂中与水合肼反应，得到式(4)所示的R-1-苄基哌啶-3-甲酰肼；优选反应完毕经过除去溶剂得到所述式(4)所示的R-1-苄基哌啶-3-甲酰肼；更优选反应完毕经过萃取、饱和食盐水洗涤、干燥然后蒸干溶剂来除去溶剂；

和

(3)叠氮化及重排反应，式(4)所示的R-1-苄基哌啶-3-甲酰肼溶解于稀硫酸水溶液中，与亚硝酸钠反应得到R-1-苄基哌啶-3-甲酰叠氮，然后将反应液直接滴加入60～100℃稀硫酸中，进行Curtius重排反应，反应完毕进行中和得到式(5)所示的R-1-苄基-3-氨基哌啶；其中优选中和之后经过除去溶剂得到式(5)所示的R-1-苄基-3-氨基哌啶；更优选，中和以碱或碱性盐中和或者通过萃取、洗涤、蒸发除去溶剂；更优选，其中，所述洗涤是通过水洗或者饱和食盐水洗涤。

3.根据权利要求1或2的合成方法，其中，所述R-哌啶-3-甲酸乙酯-L-酒石酸盐以式(1)所示的哌啶-3-甲酸乙酯为原料，在溶剂中以L-酒石酸进行拆分，得到式(2)所示的R-哌啶-3-甲酸乙酯-L-酒石酸盐

4.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其中，所述R-哌啶-3-甲酸乙酯是烟酸在发烟硫酸催化下，在溶剂中加热至回流反应得烟酸乙酯，烟酸乙酯以Pd/C催化加氢得到的。

5.根据权利要求1-4任一项所述的合成方法，其中，在拆分反应中得到的R-哌啶-3-甲酸乙酯-L-酒石酸盐在溶剂中经过重结晶优选4次重结晶以上，使其de值达到99.5％以上。

6.根据权利要求1-5任一项所述的合成方法，其中，所述拆分用溶剂选自下述物质中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；

优选地，所述拆分用溶剂选自下述物质中的一种或多种：乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；更优选地，所述拆分用溶剂为异丙醇和水的混合溶剂，优选异丙醇和水的质量比例为15:1-20:1。

7.根据权利要求1-6任一项所述的合成方法，其中，在步骤(1)的苄基化反应中，溶剂选自下述物质中的一种或多种：四氢呋喃、丙酮、乙腈、DMF、DCM、NMP、DMSO、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；

优选地，溶剂选自下述物质中的一种或多种：四氢呋喃、丙酮、乙腈、DMF、DCM、NMP和DMSO。

8.根据权利要求1-7任一项所述的合成方法，其中，在步骤(1)的苄基化反应中，缚酸剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种或二种以上。

9.根据权利要求1-8任一项所述的合成方法，其中，在步骤(2)的肼解反应中，溶剂选自下述物质中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、水、DMF、NMP、DMSO和二氧六环；

优选地，溶剂选自下述物质中的一种或多种：乙醇、丙醇、丁醇和水。