[发明专利]一种手性3-氨基哌啶及其衍生物的合成方法

说明书

本发明涉及手性3‑氨基哌啶及其衍生物的合成方法。本发明通过R(或S)‑哌啶‑3‑甲酸乙酯‑L(或D)‑酒石酸盐经苄基保护后进行肼解反应，然后经叠氮化和Curtius重排得R或S‑1‑苄基‑3‑氨基哌啶。R或S‑1‑苄基‑3‑氨基哌啶经过脱苄基可得到R或S‑3‑氨基哌啶，R或S‑1‑苄基‑3‑氨基哌啶通过3‑叔丁氧羰基保护，再脱苄基可得到R或S‑(3‑叔丁氧羰基氨基)哌啶，R或S‑(3‑叔丁氧羰基氨基)哌啶在酸性条件下水解脱保护可得到R或S‑3‑氨基哌啶相应的盐。该合成方法提供一种低成本，易工业化且具有高光学纯度的手性3‑氨基哌啶及其衍生物的方法。

技术领域

本发明涉及一种手性3-氨基哌啶及其衍生物的合成方法，尤其涉及以手性哌啶-3-甲酸乙酯为原料合成手性3-氨基哌啶及其衍生物的方法。

背景技术

手性3-氨基哌啶及其衍生物是非常重要的系列化合物，主要用作医药中间体、有机合成中间体，也可以作为中间体应用于农药、香料及染料等的生产中，具体来说，R-3-氨基哌啶及其衍生物是治疗糖尿病的高度选择性DPP-IV抑制剂阿格列汀和利格列汀的关键中间体。

在现有技术中，手性3-氨基哌啶及其衍生物的合成方法有如下几种。

EP1999108公开的方法是以手性氨基酸2,5-二氨基戊酸作为原料，经过酯化、成环、还原得到对应手性的3-氨基哌啶，然后根据不同需要进行衍生化。该方法法由原料中引入手性中心，无需拆分，原子收率较高。但使用氢化铝锂等还原剂，反应危险，不易放大。且反应过程中容易发生消旋化，影响产品光学纯度。S构型的2,5-二氨基戊酸为自然界存在，价格较为低廉。但R构型的2,5-二氨基戊酸不存在于自然界，用此方法合成R构型的3-氨基哌啶及其衍生物，成本非常高。

Dow global technologies Inc的专利WO2007075630A1及DR.REDDY’SLABORATORIES LTD的专利EP2582671均公开了以不同催化剂催化加氢获得3-氨基哌啶，然后以D-DBTA作为拆分剂进行拆分得手性产物。此方法合成路线短，收率好，但原料较贵，氢化所需氢气压力高，且反应不易完全。

Kaneka Corporation的专利US8338142公开了使用酶进行哌啶-3-甲酰胺的选择性水解来进行拆分的方法，收率高，具有高度选择性，光学纯度高。获得的光学纯哌啶-3-甲酰胺可以霍夫曼降解得到光学纯的3-氨基哌啶。但酶较难得，导致使用该方法成本很高。

德国贝林格尔·英格海姆国际有限公司的专利CN102391267公开的方法是将3-氨基吡啶进行催化加氢然后以邻苯二甲酸酐保护得3-邻苯二甲酰亚胺哌啶，再以D-酒石酸进行拆分得到光学纯D-3-邻苯二甲酰亚胺哌啶(见反应式III)。该方法在后续脱除保护时较难分离纯化。

日本住友化学株式会社的专利CN101952252公开了以L-酒石酸拆分3-烷氧羰基氨基哌啶的方法(见反应式IV)，该方法所得的产物光学纯度较低。

发明内容

本发明旨在克服上述现有技术中存在的问题，提供一种低成本，易工业化且具有高光学纯度的手性3-氨基哌啶及其衍生物的方法。

本发明为了解决上述技术问题，提供了如下技术方案。

本发明提供一种式(5)所示R-1-苄基-3-氨基哌啶的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：用L-酒石酸形成式(2)所示的R-哌啶-3-甲酸乙酯-L-酒石酸盐，经苄基保护后得到式(3)所示的R-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯，再进行肼解反应得到式(4)所示的R-1-苄基哌啶-3-甲酰肼，然后经叠氮化和Curtius重排得式(5)所示R-1-苄基-3-氨基哌啶；其反应路线如下：

优选地，对于前面所述的合成方法，该方法包括如下步骤：其中：