[发明专利]维兰特罗及其盐的制备方法

权利要求书

1.维兰特罗及其盐的制备方法，包括如下步骤：

(a)在溶剂中，将含有式I化合物的混合物与丁二酸反应制得式II化合物，所述混合物含有式III和/或式IV化合物；

式II化合物中HX为丁二酸；

(b)将上步所得式II化合物反应转化维兰特罗及其盐。

2.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中所述的溶剂能够溶解所述混合物和所述丁二酸；所述的溶剂选自C_1-6烷基醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

3.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为异丙醇、乙醇和或乙酸乙酯。

4.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，所述的酸的用量为1～10倍摩尔当量，相对式I化合物。

5.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中反应温度为0℃～100℃。

6.如权利要求1～4中任一所述的制备方法，所述的混合物制备方法为：在溶剂中，式III和式V的化合物进行取代反应，得到式IV中间体；式IV中间体进行开环反应，得到混合物

7.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)包括中间体式II的分离和/或结晶，结晶溶剂选自C_1-6烷基醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

8.如权利要求1中所述的制备方法，该方法包括如下步骤：

(i)在溶剂中，式III和式V的化合物进行取代反应，得到式IV化合物；

(ii)式IV中间体在碱性下进行开环反应，得到I化合物的混合物；

(iii)用丁二酸处理步骤(ii)所述混合物，得到式II化合物；

(iv)结晶并分离式II化合物；

(v)脱除式II化合物的缩醛，得到式VI化合物；

(vi)先用碱中和游离，再用酸处理式VI化合物，得到式VII化合物-维兰特罗的盐；

其中式II化合物中HX为丁二酸；式VII化合物中HY为维兰特罗成盐的酸；

步骤(i)所述的式V和式III化合物的物料比为1.1∶1.0～1.5∶1.0(摩尔)；反应温度为80℃～120℃；

步骤(ii)所述的开环反应，碱和式IV化合物的物料比为1.0∶1.0～5.0∶1.0(摩尔)；反应温度为50℃～120℃；

步骤(iii)所述的酸的用量为1～10倍摩尔当量，相对式I化合物，反应温度为0℃～100℃。

9.如权利要求8中所述的制备方法，其特征在于，所述维兰特罗成盐的酸为三苯乙酸。

10.如权利要求8中所述的制备方法，其特征在于，步骤(iii)所述反应温度为50℃～90℃。

11.如权利要求8中所述的制备方法，其特征在于，步骤(ii)所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾及三甲基硅醇钾。

12.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)包括如下步骤：脱除式II化合物的缩醛，制得化合物VI；用碱中和游离，将化合物VI转化为维兰特罗游离碱，再转化为维兰特罗盐

13.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)包括如下步骤：用碱中和游离，将精制的盐化合物II转化为游离碱化合物I；脱除式I化合物的缩醛，得维兰特罗游离碱，再用酸处理直接转化为维兰特罗盐。

14.如权利要求1中所述的制备方法，所述中间体式II为式II-1所示的结构：