[发明专利]维兰特罗及其盐的制备方法

说明书

本发明涉及维兰特罗及其盐的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将含有式I化合物的混合物与丁二酸反应制得式II‑1化合物；将所得式II‑1化合物反应转化维兰特罗及其盐。本发明的维兰特罗及其盐制备方法具有收率更高、纯度高、易精制且操作简便，适合于工业化。

技术领域

本发明具体的涉及维兰特罗及其盐的制备方法。

背景技术

长效β₂-肾上腺素激动剂药物三苯乙酸维兰特罗(Vilanterol Trifenatate)，其化学名为4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚三苯乙酸盐，分子式：C₂₄H₃₃Cl₂NO₅·C₂₀H₁₆O₂，分子量：774.8，由葛兰素史克公司研发，适应症为成年慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗，结构式如下：

现有技术中公开了三苯乙酸维兰特罗的合成工艺，如专利CN200910208840、WO2004/041565和US2015/0239862公开了以(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮和2-[2-(6-溴-己氧基)-乙氧基甲基]-1，3-二氯-苯为原料，经取代、开环、脱缩醛和成盐反应制得三苯乙酸维

该路线中的取代和开环反应收率低，粗品纯度较差，反应液含有较多的式III和式IV化合物，精制纯化困难。

中间体式I的精制和分离方法包括两种：一种是CN200910208840、WO2004/041565和US2015/0239862中使用柱层析纯化工艺，该方法收率低、成本高、无法产业化生产；另一种方法是成盐结晶工艺，专利WO2017/001907报道了脱除叔丁基二甲基硅基的制备工艺，得到中间体式I，通过式I与L-酒石酸成盐精制，纯度为99％。

为更好的满足制药需要，开发低成本、收率高的原料药制备工艺具有较高的商业实用价值，也更符合绿色化学的要求。本发明的制备工艺，可使取代和开环反应的收率(式II-1)达到76％，纯度达到99.6％，S异构体含量降至0.1％以下，而且结晶工艺稳定，适合于工业化生产，以克服现有技术上的诸多缺陷，保证了原料药的高质量。

发明内容

本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中维兰特罗及其盐的制备方法成本高、收率低和纯度低的缺陷，而提供了一种新的维兰特罗及其盐的制备方法。本发明的维兰特罗及其盐的制备工艺操作简单、成本低、收率高、质量高、适合于工业化生产，保障了原料药的成本和质量。

本发明提供了维兰特罗及其盐的制备方法，包括如下步骤：

(a)在溶剂中，将含有式I化合物的混合物与丁二酸反应制得式II化合物，所述混合物含有式III和/或式IV化合物；

式II化合物中HX为丁二酸；

(b)将上步所得式II化合物反应转化维兰特罗及其盐。

本发明所述的维兰特罗及其盐的制备方法中，步骤(a)中所述的溶剂能够溶解所述混合物和所述丁二酸；较优选的溶剂包括C1-6烷基醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；更优选的溶剂为异丙醇、乙醇和或乙酸乙酯。

本发明所述的维兰特罗及其盐的制备方法中，步骤(a)中所述的酸的用量包括1～10倍摩尔当量(相对式I化合物)，较优选的用量为1.2～4.0倍摩尔当量；反应温度为0℃～100℃，较优选50℃～90℃。