[发明专利]一种扎鲁司特中间体的制备工艺

说明书

一种扎鲁司特中间体的制备工艺，该化合物是制备白三烯拮抗剂药物扎鲁司特的重要中间体。以(5‑硝基‑1‑甲苯磺酰基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙酸甲酯和3‑甲氧基苯甲酸甲酯为原料，在酸化蒙脱土的作用下，于惰性溶剂中，加热反应至原料消失，过滤得到3‑甲氧基‑4‑[(5‑硝基‑1‑甲苯磺酰基‑1H‑吲哚‑3‑基)甲基]苯甲酸甲酯；上述化合物在碱性条件下，水解得到目标产物。本发明提供了合成扎鲁司特重要中间体的一种新工艺路线，具有操作简便，反应成本低，产品收率高，环境友好的技术优点，可满足医药产品规模化生产需求。

技术领域

本发明属于精细化工产品的生产领域，特别涉及一种治疗哮喘药物扎鲁司特中间体的制备工艺。

背景技术

随着工业化进程的不断发展，人类的生活环境也发生不断的变化，空气质量的下降，再加上数以亿计的吸烟人群，我国大城市哮喘患者的数量逐年增加。扎鲁司特(Zafirlukast)，化学名为[3-[2-甲氧基-4-[(2-甲苯基)磺酰胺基羰基]苄基]-1-甲基-1H-吲哚-5-亚甲基]氨基甲酸环戊酯，是英国阿斯利康公司开发的一种白三烯受体拮抗剂，临床用于哮喘的预防和长期治疗。目前，扎鲁司特的市场价格比较昂贵，制备工艺也相对比较复杂，主要体现在扎鲁司特的中间体的合成工艺具有收率过低、后处理复杂、产生较多的“三废”对环境污染较大的缺陷，不利于大规模工业化生产的需要。因此，开发扎鲁司特及其重要中间体的制备工艺将会带来较好的经济效益和社会效益。

扎鲁司特的结构如下所示：

在扎鲁司特的分子结构中3-甲氧基-4-[(1-甲基-5-氨基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯甲酸是该化合物的核心结构单元。该结构单元的前体化合物是3-甲氧基-4-[(5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯甲酸，即式(I)化合物，其结构如下所示。因此，该中间体的制备成为扎鲁司特制备工艺的技术关键。

目前，现有文献报道的合成扎鲁司特中间体主要有三条路线。路线一：以5-硝基吲哚为原料，4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为烷基化试剂，在氧化银作用下，通过傅-克烷基化反应得到3-甲氧基-4-(5-硝基吲哚-3-亚甲基)苯甲酸甲酯，总收率约45％(李伟,宁奇,扎鲁司特的合成[J].中国医药工业杂志,2004,35(8):451-452；Brown FJ,Bemstein PR,Yee YK,et al,Heter℃yclic amide derivatives,US,4859692)。在该反应中，价格昂贵的氧化银和毒性的卤代芳烃的使用，极大限制了该方法在规模化生产中的应用。路线二：在路易斯酸作用下，以5-硝基吲哚为原料，3-甲氧基-4-甲氧羰基苯甲酰氯为酰基化试剂，通过傅-克酰基化和羰基还原两步反应得到3-甲氧基-4-(5-硝基吲哚-3-亚甲基)苯甲酸甲酯，总收率约70％(杨立民，一种新的扎鲁司特重要中间体的制备方法，CN101104601A)。该反应中使用到高温(180～200℃)以及强碱的条件，反应产率虽然较高，但高温、强碱的反应条件对设备的要求高，且产品质量难以保障。路线三：以5-硝基吲哚和3-甲氧基-4-甲酰基苯甲酸甲酯为原料，在三氟化硼/乙醚的催化下，通过还原-烷基化反应制备3-甲氧基-4-(5-硝基吲哚-3-亚甲基)苯甲酸甲酯，收率52％(Mahadevan A,Sard H,Gonzalez M,McKew JC,Ageneral method for C3reductive alkylation of indoles,Tetrahedron Letters,2003,44:4589-4591)。该反应容易产生双吲哚类副产物，导致目标产物的纯化比较困难。上述扎鲁司特中间体3-甲氧基-4-(5-硝基吲哚-3-亚甲基)苯甲酸甲酯可以进一步水解得到式(I)化合物。

综上所述，尽管目前有很多技术手段制备扎鲁司特中间体，但这些方法都存在一定的缺点：原料/试剂过于昂贵，路易斯酸作为催化剂导致杂质增多，提纯困难等。因此，在本领域中仍然需要开发一种高效，操作简便，产品纯度高，质量好的适用于规模化生产的扎鲁司特中间体的制备工艺。