[发明专利]异喹啉类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用

说明书

本发明涉及异喹啉类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用，属药物化学技术领域。该化合物的结构如式(I)所示：，式(I)；其中，n=1或2；Z=NH或O；X为氟原子或氯原子；Y为氟原子或氯原子。本发明化合物对人肺癌A549、人肝癌HepG2、人结肠癌HT29、人结肠癌HCT116和均具有优良的抗肿瘤活性。所发明化合物对人肺癌A549、人肝癌HepG2、人结肠癌HT29、人结肠癌HCT116抑制活性均优于对照药物顺铂。本发明在制备抗肿瘤药物方面有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种异喹啉类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用。

背景技术

癌症是当今世界严重威胁人类生命与健康的重要疾病(卫生部卫生统计中心发布的《2006年中国卫生事业发展情况统计公报》、《2007年中国卫生事业发展情况统计公报》、《2008年中国卫生事业发展情况统计公报》)。癌症已经成为全世界人类的最大致死原因。在中国肺癌已成为致死率极高的癌症。化学疗法是目前治疗肺癌的重要方法。研究和开发抗新型的抗肿瘤药物特别是抗肺癌的药物对减轻或治疗肺癌患者的病痛具有重要的现实意义。

异喹啉母体结构在天然产物和化学合成药物中都很常见。天然异喹啉化合物结构类型较多，其中具有良好生物活性简单结构的化合物包括Doryphornine(Chern,M.-S.；Li,W.R.Tetrahedron Lett.2004,45,8323)、Ruprechstyril(Pettit,G.R.；Meng,Y.；Herald,D.L.；Graham,N.K.A.；Pettit,R.K.；Doubek,D.L.J.Nat.Prod.2003,66,1065)、Dorianine(Shamma,M.；Foy,J.E.Tetrahedron Lett.1975,16,2249)、Thalactamine。具有异喹啉结构的化合物具有广泛的生物活性如有抗疟活性的小檗碱(Vennerstrom,J.L.；Klayman,D.L.J.Med.Chem.1988,31,1084)；抗肿瘤活性的Fredericamycin A(Boger,D.L.；Hueter,O.；Mbiya,K.；Zhang,M.J.Am.Chem.Soc.1995,117,11839.)、22-Hydroxyacuminatine(Xiao,X.S.；Antony,S.；Pommier,Y.；Cushman,M.J.Med.Chem.2006,49,1408)kibdelone C(Ratnayake,R.；Lacey,E.；Tennant,S.；Gill,J.H.；Capon,R.J.Chem.Eur.J.2007,13,1610)等。由于异喹啉优良的药理活性，近年来异喹啉研究成为研究热点，合成结构新颖的异喹啉类化合物备受合成化学家和药物学家的重视。有大量构筑异喹啉的方法，包括异喹啉分子内氧化重排(Zhang,A.H.；Jiang,N.；Gu,W.；Ma,J.；Wang,Y.R.；Song,Y.C.；Tan,R.X.Med.Chem.Commun.2010,16,14479)、Gabriel-Coleman重排(Semple,J.E.；Rydzewski,R.M.；Gardner,G.J.Org.Chem.1996,61,7967)、Heck偶联反应(Sunderland,P.T.；Dhami,A.；Mahon,M.F.；Jones,L.a.；Tully,S.R.；Lloyd,M.D.；Thompson,A.S.；Javaid,H.；Martin,N.M.；Threadgill,M.D.Org.Biomol.Chem.2011,9,881)、Bischler-Napierals反应(Wu,F.；Büttner,F.H.；Chen,R.；Hickey,E.；Jakes,S.；Kaplita,P.；Kashem,M.；Kerr,S.；Kugler,S.；Paw,Z.；Prokopowicz,A.；Shih,C.；Snow,R.；Young,E.；Cywin,C.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,3235)、异氰环化(Dou,D.；Viwanathan,P.；Li,Y.；He,G.；Alliston,K.R.；Lushington,G.H.；Brown-Clay,J.D.；Padmanabhan,R.；Groutas,W.C.J.Comb.Chem.2010,12,836)、Friedel-Crafts反应(Walker,E.R.；Leung,S.Y.；Barrett,A.G.M.Tetrahedron Lett.2005,46,6537.)、酰胺和炔烃(Yao,T.；Larock,R.C.J.Org.Chem.2005,70,1432)或者羰基化合物加成(Roth,J.；Madoux,F.；Hodder,P.；Roush,W.R.Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,2628)、Diels-Alder反应(Gutierrz,A.J.；Shea,K.J.；Svoboda,J.J.J.Org.Chem.1989,54,4335)、环合RCM(ring-closingmetathesis)(Lebrun,S.；Couture,A.；Deniau,E.；Grandclaudon,P.TetrahedronLett.2011,52,1481)、多组分反应MCR(Meng,T.；Zhang,Z.X.；Hu,D.Y.；Lin,L.P.；Ding,J.；Wang,X.；Shen,J.K.T J.Comb.Chem.2007,9,739)及其他方法。国内外已有许多喹啉类化合物的专利报道。