[发明专利]一种合成氘代酰胺及氘代磺酰胺的新方法

说明书

本发明公开了一种合成氘代酰胺及氘代磺酰胺的新方法，步骤如下：(1)将化合物M、DMAP、R³‑X加入到溶剂中，反应完全后得化合物N；(2)将化合物N、R⁴‑NH‑R⁵或其盐、碱加入到溶剂中，反应完全后，纯化得化合物Ⅰ。该方法反应条件温和，路线短，仅需两步即可得到，可以应用于已有方法不能适用的原料，提高合成效率，可以适用于很多酰胺类化合物，具有较强的普适性，为制备氘代胺的酰胺及磺酰胺类化合物提供了一种新的选择。

技术领域

本发明涉及一种合成氘代酰胺及氘代磺酰胺的新方法。

背景技术

氘代药物是目前新药研发的一个热点研究领域。氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C-D键比C-H键更稳定，使得氘代药物在代谢反应过程中，C-D键更不容易断裂，其半衰期可能会延长，代谢产物可能会减少，从而达到更好的药代动力学。目前已经有一个氘代药物AUSTEDO(deutetrabenazine)被批准上市，另有若干个氘代药物在临床阶段。因此开发氘代化合物的新的合成方法有重要的意义。

Enzalutamide是一种雄激素受体androgen-receptor(AR)拮抗剂，适用于抗肿瘤药多西他赛治疗后的前列腺癌患者，Enzalutamide是被证实可延长患者生命的治疗该疾病的最新方法。Apalutamide(ARN-509)是一种选择性的、竞争性androgen receptor抑制剂，对前列腺癌的治疗有效。Sorafenib是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物，其首要开发目标为，用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞，能选择性地靶向某些蛋白的受体，后者被认为在肿瘤生长过程中起着一种分子开关样的作用。Regorafenib是一种多靶点抑制剂，靶作用于VEGFR1/2/3，PDGFRβ，Kit，RET和Raf-1。Rebastinib是一种Bcr-Abl抑制剂抑制剂。Axitinib可用于其它系统治疗无效的晚期肾癌。Sumatriptan是5-HT1受体激动剂。

上述药物都是酰胺或磺酰胺类药物，其氘代化合物在药物研究中有许多重要的用途，例如，化合物1，2，3已经进入了临床或临床前开发阶段。如何利用上述药物温和高效地制备得到其氘代药物，具有重要的意义，它们不但可以用作未被氘代药物的替代药物，也可以用作药物代谢研究的同位素标准品。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种合成氘代酰胺及氘代磺酰胺的新方法。

本发明提供了一种合成氘代胺的方法，步骤如下：

式中，

L选自羰基、磺基；

R¹选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基；

R²选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；

R³选自-CO-R⁶、-SO₂R⁷；X为一个离去基团；

其中，R⁶、R⁷各自独立地选自烷氧基、烷基、取代的烷基、芳基；

R⁴、R⁵各自独立地选自H、氘代的取代或未取代的烷基、氘代的环烷基、氘代的杂环基、氘代的芳基、氘代的杂芳基，且R⁴、R⁵不同时为氢；