[发明专利]药物制剂、含其的系统及其制备方法、应用

说明书

本发明公开一种药物制剂、含其的系统及其制备方法、应用。该药物制剂包括水、pH缓冲对和局部麻醉药；药物制剂中的局部麻醉药包括溶解的和未溶解的局部麻醉药；药物制剂中的局部麻醉药的质量百分比为2％以上；pH缓冲溶液使得溶解的局部麻醉药在药物制剂中的质量百分比为1％以下；局部麻醉药为利多卡因、丁卡因、布比卡因、阿替卡因、辛可卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因或普鲁卡因；所述药物制剂中各组分的质量百分比之和为100％。在许多镇痛应用中，该药物制剂能够获得6、12、18、24、36，甚至48小时或更长的连续镇痛效果。

技术领域

本发明涉及一种药物制剂、含其的系统及其制备方法、应用。

背景技术

局部麻醉药制剂被用于预防或治疗皮肤或粘膜的疼痛，例如：2％盐酸利多卡因凝胶用于减轻与晒伤有关的疼痛；恩纳(英文名称EMLA)是一种含利多卡因和丙胺卡因低点共融油滴的乳剂，其用于伴有疼痛的手术前完整皮肤的麻醉；Lidoderm是一种含5％利多卡因的固化凝胶贴剂，其用于减轻带状疱疹后遗神经痛(皮肤本身是完整的)；Pliaglis是一种含7％利多卡因和7％丁卡因低点共融油滴形的乳剂，其用于伴有疼痛的手术前完整皮肤的麻醉。但是，上述各局部麻醉药制剂均各有严重的局限性。例如：盐酸利多卡因凝胶不能麻醉完整皮肤；EMLA中的丙胺卡因会引起高铁血红蛋白血症；Pliaglis中的丁卡因会引起与酯类局部麻醉药有关的过敏反应，且丁卡因会被水解，故Pliaglis必须冷藏储存，以降低水解速度；Lidoderm无法在120分钟内，甚至4小时内麻醉完整的皮肤，且Lidoderm每次使用时间不能超过12小时。然而，上述各局部麻醉药制剂共同的局限在于不能实现长时间连续安全镇痛效果。

在许多疾病的治疗中，理想的产品是能够有6、12、18、24、36，甚至48小时或更长的连续镇痛效果。因此，寻求一种安全的，具有长期连续安全镇痛效果的药物制剂是目前亟须解决的问题。

此外，为了实现含有水的药物制剂对患处的长期镇痛效果，保留涂在患处的药物层在原处及保留其中的挥发性成分(水)是很重要的，因为失去足够多的挥发性成分后，药物制剂的传递有效成分进入皮肤的能力可能大大降低。因此，寻求一种能抗流动的药物制剂及能够保证所述药物制剂的水分不挥发的系统也是目前亟须解决的问题。

没有皮肤或粘膜覆盖的人体表面，如手术切口，烧烫伤表面，创伤表面等这些开放性人体表面，常常有镇痛需求，开放性人体表面的特点是对外界物质的吸收，如局部麻醉药的吸收，没有像皮肤那样的障碍。所以，如果将一个没有缓释功能的局部麻醉药制剂放在开放性人体表面上，比如，把医院里常用的2％盐酸利多卡因施放在烧烫伤表面，该制剂所含局部麻醉药会很快被吸收进入全身血液循环，导致可能会引起严重副作用的高血药浓度和很短的镇痛效果持续时间，为此，寻求一种能够实现缓释效果的药物制剂也是目前亟须解决的问题。

手术后切口镇痛是一个普遍要求。现今普遍使用的方法是用镇痛泵将中枢神经作用的药物，如芬太尼和杜冷丁，输入病人的体内。这些药物经过血脑屏障以后进入脑组织，与有关疼痛受体结合，从而达到镇痛的目的。但是所有这些中枢神经作用的镇痛药均可能引起严重的副作用，如呼吸抑制和成瘾性。因此，用没有中枢神经作用的局部麻醉药来控制手术后切口疼痛会是重大的进步。但是，如上所述，手术切口镇痛的局部麻醉药制剂必须以缓释的方式释放所含局部麻醉药。按照这个思路，最近美国推出的产品Exparel用特殊配方的局部麻醉药布比卡因取代中枢神经镇痛药或减少中枢神经镇痛药的用量，受到了医生和病人的欢迎。但是Exparel有许多弱点:(1)制剂中包裹布比卡因的脂质体不稳定，所以Exparel必须冷藏储存和运输；(2)Exparel必须沿着手术切口进行多达20针的复杂注射操作，使用很不方便，很费时间；(3)手术后镇痛的需求一般是至少2-3天，但是Exparel的有效镇痛效果只有24小时。因此，寻求一种能够实现长时间手术后切口镇痛的、可以方便使用的、可以在室温下运输和储存的药物制剂同样是目前亟须解决的问题。

发明内容