[发明专利]一种Beclabuvir中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种合成Beclabuvir中间体的方法，该方法以β‑溴代丙酸甲酯为起始原料，经重氮化、不对称环丙烷化、胺的烃基化和吲哚环的芳基化等反应即制得目标产物。本发明提供的不对称催化合成Beclabuvir中间体的方法步骤较短、合成效率高、工艺稳定、反应条件温和，适于工业化生产，为合成Beclabuvir及中间体提供了一条新的途径。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种Beclabuvir中间体的合成方法。

背景技术

丙肝是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，全世界患有丙肝的人数约有1.8亿。丙肝潜伏期长，早期症状不明显，如果不及时控制感染情况，会引起肝细胞的纤维化，并逐步导致肝硬化，进而发展成为肝癌。对于丙肝的治疗，早期主要以干扰素和利巴韦林配合用药，但副作用较大，后来陆续不断有新的化合物问世，如特拉匹韦(Telaprevir)、索非布韦(Sofosbuvir)等，而处于临床研究阶段的有Radalbuvir、Beclabuvir等。Beclabuvir(式A)是百时美施贵宝公司开发的一种非核苷类NS5B RNA聚合酶抑制剂，也可抑制HCV基因型1，2，4，5表达的NS5B蛋白活性，目前还处于三期临床研究阶段。

文献报道了Beclabuvir的合成方法，是以化合物B为起始原料，经溴代、酰胺化、缩合、Michael加成关环后得到化合物G，化合物G然后在经典的Corey-Chaykovsky条件下反应得到外消旋的式(I)化合物,将外消旋的式(I)化合物手性拆分，得到光学纯的式(I)化合物，将式(I)化合物水解成酸再与化合物H缩合，得到目标产物Beclabuvir。

合成路线为：

因此，式(I)化合物是合成抗丙肝药物Beclabuvir的关键中间体，对于Beclabuvir的化学合成具有重要意义。该化合物具有手性环丙烷结构，结构比较复杂。目前文献报道的关于制备式(I)化合物的合成方法就是上述路线中提到的方法。

该方法以化合物B为起始原料，经6步制备了式(I)化合物，总收率约16％。该合成方法步骤多，收率低，还需使用极不稳定易发生聚合反应的磷酸酯F，最大缺点还在于最后一步采用了化学拆分的方法，手性拆分法需用化学剂量的手性助剂，还会造成另外一种异构体的浪费，原料的转化率最多不超过50％，因此，总收率低，成本成倍增加，并且还产生大量工业废渣，不利于环保。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有制备式(I)化合物报道的技术中工艺步骤长、收率低、工艺不稳定、不利于工业化生产的缺陷，提供一种有效的制备(I)化合物的方法，该方法步骤较短、工艺稳定、操作简便、合成效率高、对环境友好，比较适合工业化生产。

本发明的技术方案概述如下：

步骤(1)，将式(II)化合物β-溴代丙酸甲酯与式(III)化合物在三乙胺的作用下发生重氮化反应，得到式(IV)化合物；步骤(2)，式(IV)化合物在手性催化剂作用下与式(V)化合物发生不对称环丙烷化反应，得到式(VI)化合物；步骤(3)，式(VI)化合物与式(VII)化合物在碱的作用下发生胺的烃基化反应，得到式(VIII)化合物；步骤(4)，式(VIII)化合物在催化剂和醋酸钠作用下发生吲哚环的芳基化反应，即得到式(I)化合物。

合成路线为：

所述的步骤(2)中的催化剂为手性螺烯二酮铜络合物，结构为：

该催化剂结构中R为C₁～C₄的烷基。