[发明专利]一种光学纯度的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备方法

说明书

本发明涉及一种光学纯度的(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮的制备方法，其合成路线如下：将化合物4‑丙基‑2‑呋喃酮利用不对称还原得到化合物1(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮，所述化合物4‑丙基‑2‑呋喃酮的化学纯度≥98%。本发明采用一种简单易行的不对称催化法合成目标产物。此方法较生物酶法、拆分外消旋体法、天然手性源合成法等其他方法具有优越地制备光学活性化合物的性能。

技术领域

本发明涉及一种光学纯度的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备方法，属于化学原料药中间体制备技术领域。

背景技术

(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮是新型抗癫痫药物布瓦西坦的一个关键中间体，结构式如式1所示，布瓦西坦（Brivaracetam）是比利时优时比（UCB）有限公司研制的第三代抗癫痫药物。结构式如式2所示：

式1

式2

布瓦西坦分别于2016年1月14日和2016年2月18日货的欧洲药品管理局（EMA）与美国食品药品管理局(FDA)的上市批准，主要用于16岁患者及以上的部分性癫痫发作的辅助治疗，商品名为Briviact®。作为第三代抗癫痫药物，布瓦西坦是左乙拉西坦的结构衍生物，与上一代药物左乙拉西坦相比，布瓦西坦药有相似的化学结构和作用机制，是自2013年以来FDA批准的首个治疗部分性癫痫发作的抗癫痫药物。布瓦西坦是一种高选择性高亲和性的突出小泡蛋白2A配体，通过与其结合来影响突触功能，同时还可以作为一种高亲和性的钠通道抑制剂来提高抗癫痫活性。目前布瓦西坦良好的药理学活性、临床疗效及安全性已经展现出良好的应用和市场前景，有望成为继左乙拉西坦之后抗癫痫领域又一重磅药物。

目前布瓦西坦的主要合成路线如下反应式所示：

而化合物1就成为了制备布瓦西坦的关键中间体，化合物1的合成目前主要有酶法、手性源法及拆分法，具体路线如下所示：

路线一，以丙基丙二酸二甲酯（6）为起始原料，经过与溴乙酸叔丁酯的取代、脱羧反应得到中间体3，然后通过来自枯草芽孢杆菌的蛋白酶C催化拆分得到光学纯度的中间体8，中间体8在经过还原、合环得到化合物1。本路线手心中性的建立采用了酶催化拆分法，可进行公斤及放大，但合成路线较长，物料利用率较低。

路线二，以(R)-环氧氯丙烷（10）为原料，在甲醇钠作用下与丙二酸二乙酯反应得到中间体11，11与乙基溴化镁选择性开环得到化合物12，然后在氯化锂作用下水解脱羧得到目标化合物1。该路线原料便宜易得，但每一步反应都需要柱层析分离纯化，工艺不适合工业化生产。

路线三，以乙醛酸和正戊醛为原料，在吗啉的作用下合环得到中间体15，然后经硼氢化钠脱去羟基得到4-丙基-2-呋喃酮(16)，再经钯碳催化还原双键得到消旋体17，消旋体17经过S-苯乙胺拆分得到目标化合物1。该路线原料廉价易得，后处理简单，但是拆分步骤收率较低，物料浪费严重。

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发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种绿色、易于工业化放大、成本低的光学纯度的布瓦西坦中间体(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备方法。

本发明所采用的技术方案是：

一种光学纯度的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备方法，其合成路线如下：

将化合物4-丙基-2-呋喃酮利用不对称还原得到化合物1(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，所述化合物4-丙基-2-呋喃酮的化学纯度≥98%；