[发明专利]一种反式头孢呋辛衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种反式头孢呋辛衍生物的制备方法，包括：A、将五氯化磷溶解于溶剂中，在酰胺试剂的存在下，加入顺式甲氧亚氨基呋喃乙酸铵，反应得到顺式甲氧亚氨基呋喃乙酰氯溶液；B、往顺式甲氧亚氨基呋喃乙酰氯溶液中加入溶剂，再加入强酸或强碱，搅拌，顺式甲氧亚氨基呋喃乙酰氯溶液转变为反式甲氧亚氨基呋喃乙酰氯。本发明的反式头孢呋辛衍生物的制备方法在原有的制备顺式甲氧亚胺呋喃乙酰氯的基础上，提供一种开创性的方法，通过加入适量溶剂，在强酸或强碱的存在下，进行顺反异构的转化，从而能够通过合成的方法高效制备高纯度的头孢呋辛反式衍生物。

技术领域

本发明涉及药品技术领域，具体涉及一种反式头孢呋辛衍生物的制备方法。

背景技术

头孢呋辛钠(酯)是第二代头孢类产品中最具代表性的产品。随着对药品监管要求的不断提高，对药品在生产过程中可能产生或降解的杂质均需要进行相应的研究，同时欧洲药典EP9.0也列出了头孢呋辛钠和头孢呋辛酯相应反式杂质的结构式。杂质的制备一直是药品研发过程中的难点，头孢呋辛反式杂质原来通常采用制备液相分离的方法来得到，但是由于杂质在主产物中的量极少，采用制备液相的方法来制备具有成本极高，收率很低的缺点，导致反式杂质的售价非常高昂，不利于深入研究原料药的杂质。

发明内容

本发明的目的是提供一种反式头孢呋辛衍生物的制备方法，解决现有技术中头孢呋辛反式杂质制备成本高、收率低等的问题。

本发明解决技术问题所采用的技术方案是：一种反式头孢呋辛衍生物的制备方法，包括：

A、将五氯化磷溶解于溶剂中，在酰胺试剂的存在下，加入顺式甲氧亚氨基呋喃乙酸铵，反应得到顺式甲氧亚氨基呋喃乙酰氯溶液；

B、往顺式甲氧亚氨基呋喃乙酰氯溶液中加入溶剂，再加入强酸或强碱，搅拌，顺式甲氧亚氨基呋喃乙酰氯溶液转变合成得到反式甲氧亚氨基呋喃乙酰氯。

在本发明的反式头孢呋辛衍生物的制备方法中，在步骤A中，所述酰胺试剂与所述五氯化磷的质量比是0.2～3：1；所述五氯化磷与所述顺式甲氧亚氨基呋喃乙酸铵的质量比是0.5～3：1。

在本发明的反式头孢呋辛衍生物的制备方法中，在步骤A和B中，所用的溶剂包括醇类、酯类、烃类、酮类、醛类、胺类、醚类、腈类有机溶剂或水的无机溶剂；

在步骤B中，往顺式甲氧亚氨基呋喃乙酰氯溶液中加入溶剂后加入强酸，搅拌，使pH≤1，顺式甲氧亚氨基呋喃乙酰氯溶液转变合成得到反式甲氧亚氨基呋喃乙酰氯；或者在步骤B中，往顺式甲氧亚氨基呋喃乙酰氯溶液中加入溶剂后加入强碱，搅拌，使pH≥13，顺式甲氧亚氨基呋喃乙酰氯溶液转变合成得到反式甲氧亚氨基呋喃乙酰氯。

在本发明的反式头孢呋辛衍生物的制备方法中，在步骤A中，所述酰胺试剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。

在本发明的反式头孢呋辛衍生物的制备方法中，在步骤B中，搅拌时的温度在10～90℃；搅拌的时间是2h-10h。

在本发明的反式头孢呋辛衍生物的制备方法中，在步骤B之后还包括步骤C：以步骤A和B反应后得到的反式甲氧亚氨基呋喃乙酰氯为原料，与7-ACA反应，合成得到反式乙酰头孢呋辛溶液，再经结晶、过滤后得到反式乙酰头孢呋辛；其中步骤A中的顺式甲氧亚氨基呋喃乙酸铵与7-ACA的质量比是0.5～2：1。

在本发明的反式头孢呋辛衍生物的制备方法中，在步骤B之后还包括步骤D：以反式甲氧亚胺呋喃乙酰氯为原料，与7-ACA反应，合成得到反式乙酰头孢呋辛溶液，再经过强碱水解、结晶、过滤后得到反式去氨甲酰头孢呋辛，其中步骤A中的顺式甲氧亚氨基呋喃乙酸铵与7-ACA的质量比是0.5～2：1。