[发明专利]一种伊曲茶碱中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种伊曲茶碱中间体(E)‑1,3‑二乙基‑6‑氨基‑5‑(3,4‑二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶制备方法，通过如下步骤实现：1,3‑二乙基‑5,6‑二氨基尿嘧啶为原料，二氯甲烷为溶剂，三乙胺为缚酸剂，缓慢滴加入(E)3,4‑二甲氧基苯丙烯酰氯，反应、洗酸，加水析晶，得(E)‑1,3‑二乙基‑6‑氨基‑5‑(3,4‑二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶；本发明提供的制备方法，促使产物从有机层中析出，能够使反应物与副产物有效分离，得到的伊曲茶碱中间体纯度高，操作简便。

技术领域：

本发明涉及药物合成领域，具体涉及的是伊曲茶碱中间体(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶制备方法。

背景技术：

伊曲茶碱中间体(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶，化学结构式如下：

伊曲茶碱系日本Kyowa Hakko Kogyo株式会社研发的选择性腺苷A2a受体拮抗剂，可用于治疗帕金森病，作用机理新颖，被认为是一种最好的候选药物。

(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶(简称B)是伊曲茶碱制备过程中重要的中间体，JP 1997040652是通过1,3-二乙基-5,6-二氨基尿嘧啶(简称A)与3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯进行酰化反应生成。

上述专利中(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶(简称B)的获得过程是：1,3-二乙基-6-氨基-5-亚硝基尿嘧啶溶于碳酸钾溶液中，加入连二亚硫酸钠进行还原，得到1,3-二乙基-5,6-二氨基尿嘧啶水溶液；再加入二氯甲烷，冰浴低温下慢慢滴加(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯二氯甲烷溶液，反应结束后分层，将有机层进行浓缩，剩余物加入乙醇和水，加热溶解，降温析晶，过滤，得到产物。

上述专利溶剂是水、二氯甲烷，缚酸剂是碳酸钾、反应温度冰浴，一般为0～5℃。后处理是将有机层蒸干得到油状固体，再对油状物进行精制得到。蒸干后产物由于没有经过析晶过程，纯度不高，为提高纯度，增加精制步骤，产物有损失。

发明内容：

本发明提供了一种伊曲茶碱中间体(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶制备方法，其特征在于通过如下步骤实现：

1,3-二乙基-5,6-二氨基尿嘧啶(A)为原料，二氯甲烷为溶剂，三乙胺为缚酸剂，缓慢滴加入(E)3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯，反应、洗酸，加水析晶，得(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶(B)；

合成方程式如下：

所述一种伊曲茶碱中间体(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶的制备方法，其特征在于：

所述的反应物A：二氯甲烷＝1：30～50(g/ml)；

所述的反应温度为10℃～25℃；

所述的洗酸所用的溶液为5％的碳酸钾溶液，反应物A：5％碳酸钾溶液＝1：20～80(g/ml)，最优配比为1：40～50；

所述的析晶过程为向二氯甲烷反应液中加入纯化水，并将反应液降温；

所述的反应物A：纯化水＝1：30～50(g/g)；

所述的析晶温度为0℃～12℃；

所述一种伊曲茶碱中间体(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶的制备方法：

反应物A：纯化水＝1：38～42(g/g)；