[发明专利]格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法在审
| 申请号： | 201910307646.7 | 申请日： | 2019-04-17 |
| 公开（公告）号： | CN109896987A | 公开（公告）日： | 2019-06-18 |
| 发明（设计）人： | 商艳梅;郑忠辉;蒋涛 | 申请（专利权）人： | 山东新华制药股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D207/38 | 分类号： | C07D207/38 |
| 代理公司： | 青岛发思特专利商标代理有限公司 37212 | 代理人： | 耿霞 |
| 地址： | 255086 山东省*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 格列美脲 粗品 制备 磺酰胺 类似物 收率 环己基异氰酸酯 氨水 液相制备 苯乙基 对照品 高纯度 甲酰胺 氯磺酸 吡咯啉 生产工艺 反式 可控 乙基 精制 归属 优化 | ||
1.格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法，其特征在于：以3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-N-(2-苯乙基)甲酰胺(下简称缩合物)为原料，先后与氯磺酸、氨水反应\再液相制备纯化制得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2，然后磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2分别与反式-4-甲基环己基异氰酸酯反应制得格列美脲EP杂质D和EP杂质I，方程式如下：
2.根据权利要求1所述的格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法，其步骤如下：
(1)缩合物磺化：将氯磺酸降温至10-20℃，加入缩合物，升温反应；反应结束后倾入冰水中，过滤、洗涤得白色固体A；
(2)氨解：将步骤(1)白色固体A；加入氨水，在20-25℃之间反应；然后升温继续反应；降温至25℃以下，过滤、洗涤得白色固体B；
(3)液相制备纯化：将步骤(2)白色固体B经高效液相制备色谱分离得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2；
(4)步骤(3)中制得的磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2均分别与反式-4-甲基环己基异氰酸酯进行缩合反应，分别制得格列美脲EP杂质D和EP杂质I。
3.根据权利要求1所述的格列美脲EP杂质D的制备方法，其特征如下：
(1)类似物1：反式-4-甲基环己基异氰酸酯＝1：0.4-0.8(W/W)；
(2)反应温度为50-60℃；
(3)反应时间为5-10小时
4.根据权利要求1所述的格列美脲EP杂质I的制备方法，其特征如下：
(1)类似物2：反式-4-甲基环己基异氰酸酯＝1：0.4-0.8(W/W)；
(2)反应温度为50-60℃；
(3)反应时间为5-10小时。
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