[发明专利]格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法

说明书

本发明提供了格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法，以3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧‑3‑吡咯啉‑N‑(2‑苯乙基)甲酰胺为原料，先后与氯磺酸、氨水反应、再液相制备纯化制得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2，然后分别与反式‑4‑甲基环己基异氰酸酯反应制得格列美脲EP杂质D和EP杂质I；本发明通过制备格列美脲EP杂质D和杂质I高纯度对照品，不仅可以对格列美脲粗品中的主要杂质进行归属、控制格列美脲粗品的纯度、优化粗品的生产工艺，更重要的是通过控制格列美脲粗品的纯度，达到提前控制格列美脲成品中EP杂质D和杂质I含量的目的，而不是单纯依靠精制、以损失收率为代价来控制格列美脲成品杂质含量，从而使格列美脲质量可控、收率较高、成本较低。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法。

背景技术

格列美脲片是第一个上市的第三代磺酰尿类降糖药，应用于非胰岛素依赖型糖尿病的治疗。具有剂量小、作用时间长、生物利用度高等优点是目前临床评价最优的磺酰类降糖药。

《国家药品安全十二五规划》中国家要求仿制药品要与原研药品质量和疗效一致，包括杂质谱一致、稳定性一致、体内外溶出规律一致。可见，杂质的研究是一致性研究的重要内容。此外，杂质谱的研究，也可以提高药品生产的可控性。

1-[[3-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基]苯基]磺酰基]-3-(反式-4-甲基环己基)脲和1-[[2-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基]苯基]磺酰基]-3-(反式-4-甲基环己基)脲是格列美脲欧洲药典EP杂质D和EP杂质I，这两个杂质是格列美脲成品中的主要杂质，但目前格列美脲的EP杂质D和杂质I制备方法未见文献报道。

发明内容

通过分析杂质谱，可发现EP杂质D和EP杂质I的来源分别是：关键中间体磺酰胺中的两个主要杂质----类似物1和类似物2。在由缩合物制备磺酰胺的工序中，由于反应的区域选择性不是专一的，不仅可以在对位发生磺化主反应，也可以在间位、邻位发生磺化副反应，分别生成磺酰胺的类似物1和磺酰胺类似物2。

在下一工序-----粗品工序中，磺酰胺中的两个主要杂质----类似物1和类似物2均与反式-4-甲基环己基异氰酸酯反应，分别转化为格列美脲主要杂质-----EP杂质D和EP杂质I，反应式如下：

本发明提供了格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法。以3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-N-(2-苯乙基)甲酰胺(以下简称缩合物)为原料，先后与氯磺酸、氨水反应、再液相制备纯化制得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2，然后磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2分别与反式-4-甲基环己基异氰酸酯反应制得格列美脲EP杂质D和EP杂质I，反应式如下：

包括如下步骤：

(1)缩合物磺化：将氯磺酸降温至10-20℃，加入缩合物，升温反应；反应结束后倾入冰水中，过滤、洗涤得白色固体A；

(2)氨解：将步骤(1)白色固体A；加入氨水，在20-25℃之间反应；然后升温继续反应；降温至25℃以下，过滤、洗涤得白色固体B；

(3)液相制备纯化：将步骤(2)白色固体B经高效液相制备色谱分离得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2；

(4)步骤(3)中制得的磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2均分别与反式-4-甲基环己基异氰酸酯进行缩合反应，分别制得格列美脲EP杂质D和EP杂质I。

所述的格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法，其特征在于：