[发明专利]一种普瑞巴林的制备方法

说明书

本发明公开了一种普瑞巴林的制备方法。具体地，本发明公开了以R‑1‑(二苄基氨基)‑4‑甲基‑2‑氯代戊烷(化合物IV)为原料制备普瑞巴林(化合物I)。本发明具有起始原料易得，反应步骤少等优点。

技术领域

本发明属于药物合成领域。具体地，本发明涉及普瑞巴林的合成方法。

背景技术

普瑞巴林(I)是一种新型的γ-氨基丁酸受体激动剂，能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放，2004年获美国FDA批准上市，2010年在中国注册上市，目前临床上主要用于治疗外周神经痛和辅助性治疗局部性癫痫发作。

目前已有多种文献报道该化合物的合成，例如：Org Process Res Dev 1997,1,26，Med Res Dev,1999,19,149，W09638405，W09640617等文献和专利。总结普瑞巴林制备方法，归纳起来方法主要分四大类：化学拆分法、不对称合成法、酶法和手性源法。本专利涉及手性源法。

手性源法是以天然手性化合物为原料，利用天然手性化合物中的手性碳原子，经构型保持或构型转化等化学方法合成新的手性物质，且该方法不需要拆分或手性配体，因此成本较低。

2014年专利(IN201403517)报道了如下路线(Scheme 1)，该路线以S-环氧氯丙烷为原料，与格氏试剂反应，选择性打开三元环；再与邻苯二甲酰亚胺钾盐发生盖布瑞尔反应；再然后羟基与甲磺酰氯反应成磺酸酯；与丙二酸二乙酯发生加成反应；水解脱羧，脱保护基得到目标产物普瑞巴林。

该路线使用了便宜的手性物料S-环氧氯丙烷为起始原料制备普瑞巴林。实验发现该方法存在以下缺陷：邻苯二甲酰亚胺侧链不稳定，在与丙二酸二乙酯反应时容易生成大量的杂质C，且反应活性较差；最后，脱邻苯二甲酰亚胺保护基反应时，使用的水合肼具有基因毒性。

因此，本发明寻求一条更为简便、经济、安全的合成普瑞巴林的新方法。

发明内容

本发明的目的提供一种简便、经济、安全的合成普瑞巴林的新方法。该方法具有反应步骤较少，反应条件温和，能大幅提高收率，降低生产成本，节省时间。

本发明第一方面，提供一种式I所示的化合物的制备方法，包括步骤：

(i)在惰性溶剂中，用化合物IV与活性亚甲基化合物在碱性试剂作用下进行反应，然后任选地进行水解，得到化合物(V)；

(ii)在酸性溶剂中，在酸作用下下，用S-2-[1-(二苄基氨基)-2-(4-甲基戊基)]丙二酸(化合物V)进行脱羧反应，制备得到S-3-[(二苄基氨基)甲基]-5-甲基己酸(化合物VI)；

(iii)在惰性溶剂中，对S-3-[(二苄基氨基)甲基]-5-甲基己酸(化合物VI)进行还原，制得S-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林，化合物I)。

在另一优选例中，所述的步骤(i)包括：将碱性试剂溶于有机溶剂中，之后加入活性亚甲基化合物，然后往反应体系中加入化合物IV，得到化合物(V)。