[发明专利]PD-1抗体

说明书

本发明提供了结合人类程序性细胞死亡1(PD‑1)的抗体，以及其单独或与化学疗法和其他癌症治疗法组合用于治疗癌症的用途。

本申请为2016年8月9日提交的、发明名称为“PD-1抗体”的PCT申请PCT/CN2016/094122的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2018年1月9日，申请号为201680040482.0。

本发明涉及医药领域。更具体地，本发明涉及结合人类程序性细胞死亡1(PD-1)，且可单独以及与化学疗法和其他癌症疗法组合用于治疗癌症的抗体。

肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的检测和消除。免疫检查点途径用于自身耐受性维护和活化T细胞控制中，但癌细胞可使用所述途径来防止破坏。PD-1/人类程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)途径是一种此类免疫检查点。人类PD-1在T细胞上发现，且PD-L1和人类程序性细胞死亡1配体2(PD-L2)与PD-1的结合抑制T细胞增殖和细胞因子产生。因此，肿瘤细胞的PD-L1和PD-L2的产生可使得其逃避T细胞监督。

针对人类PD-1的全人类IgG4(S228P)抗体纳武单抗(nivolumab)已显示抑制PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，且已在各种临床试验中进行测试。(Wang等人，Cancer ImmunolRes(2014)1(9):846)。针对PD-1的人源化IgG4(S228P)抗体派姆单抗(pembrolizumab，原来称为拉姆布罗力珠单抗(lambrolizumab))已显示抑制PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，且已在各种临床试验中进行测试。(WO2008156712和Hamid等人，N Engl J Med(2013)369:2)。

仍然需要提供结合人类PD-1并中和其与PD-L1和PD-L2的相互作用的替代抗体。具体而言，仍然需要提供以高于某些现有技术抗体的亲和力结合人类PD-1的抗体。同样，仍然需要提供比某些现有技术抗体更有效地阻断人类PD-1与PD-L1和PD-L2的相互作用的抗体。更高亲和力和更好阻断可单独或共同地转化为更大体内活性或更低所需给药量。

本发明的某些抗体以高于纳武单抗和派姆单抗的亲和力结合人类PD-1。此外，在体内模型中，本发明的某些抗体介导与纳武单抗和派姆单抗相比优先增强的同种异体反应性。

因此，在一些实施方案中，本发明提供包含轻链(LC)和重链(HC)的结合人类PD-1(SEQ ID NO:1)的抗体，其中轻链包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述互补决定区分别由氨基酸序列RASQGISSWLA(SEQ ID NO:9)、SAASSLQS(SEQ ID NO:10)和QQANHLPFT(SEQ ID NO:11)组成，且其中重链包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中HCDR1由氨基酸序列KASGGTFSSYAIS(SEQ ID NO:2)或KASGGTLSSYAIS(SEQ ID NO:3)组成，其中HCDR2由氨基酸序列LIIPMFGTAGYAQKFQG(SEQ ID NO:4)、LIIPMFDTAGYAQKFQG(SEQ ID NO:5)或LIIPMFGAAGYAQRFQG(SEQ ID NO:6)组成，且其中HCDR3由氨基酸序列ARAEYSSTGTFDY(SEQ ID NO:7)或ARAEHSSTGTFDY(SEQ ID NO:8)组成。

在一些实施方案中，本发明提供抗体，其中LCDR1、LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQGISSWLA(SEQ ID NO:9)、SAASSLQS(SEQ ID NO:10)和QQANHLPFT(SEQ ID NO:11)组成，且其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGGTFSSYAIS(SEQ ID NO:2)、LIIPMFGTAGYAQKFQG(SEQ ID NO:4)和ARAEYSSTGTFDY(SEQ ID NO:7)组成。