[发明专利]一种甲磺酸仑伐替尼多晶型物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种甲磺酸仑伐替尼多晶型物及其制备方法。具体地，本发明提供了甲磺酸仑伐替尼二甲基亚砜溶剂化物的新晶型及其制备方法，且本发明的新晶型具有优异的晶型和化学稳定性，以及更好的流动性。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，涉及甲磺酸仑伐替尼二甲基亚砜溶剂化物多晶型物及其制备方法。

背景技术

仑伐替尼甲磺酸盐化学名为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺甲磺酸盐，其结构式由如下：

仑伐替尼(Lenvatinib)甲磺酸盐由日本卫材株式会社研发，于2015年2月获FDA批准用于晚期放射性-碘难治性分化型甲状腺癌的治疗，继而分别在3月和5月获日本和欧盟批准，同年7月FDA进一步授予仑伐替尼治疗晚期或转移性肾细胞癌的突破性药物资格。

CN100569753C公开了仑伐替尼甲磺酸盐的晶型A、B、C、F(水合物)、I(醋酸合物)、二甲基亚砜溶剂化物(DMSO)及其制备方法。从CN100569753C的表1可知晶型C的溶解速度度比晶型A的大；从试验例4的结果可知晶型B在高湿条件下会向晶型C转变；从表10可知晶型I不仅有吸湿性，且不稳定；WO2018196687指出晶型F在水活度a_w＝0～0.821的溶液体系中会转变为晶型C，也不稳定。

此外，WO2016184436公开了仑伐替尼甲磺酸盐晶型M及其制备方法。WO2018054792公开了仑伐替尼甲磺酸盐的多种溶剂化物和无水物，包括二甲基亚砜溶剂化物DMSO-1和DMSO-2、乙酸溶剂化物ACA-1、无水物ACA-1HTDRY、乙酸/氯仿溶剂合物CHF-1、甲酸/乙酸乙酯溶剂合物FOA-1和无水物H₂O-1，其中明显地CHF-1不能作为药用晶型，因为氯仿属于限制使用的二类溶剂；甲酸酸性太强，所以FOA-1也不适用于药物制剂；ACA-1的Onset温度仅为91.2℃，H₂O-1的Onset温度更低，仅为34.6℃，热力学均不稳定；ACA-1HT DRY易吸湿。

WO2018122780公开了仑伐替尼甲磺酸盐甲基异丁基酮溶剂化物晶型VN1及其制备方法。发明人在研究VN1时，发现VN1在高湿条件下会向晶型C转变。

WO2018196687公开了仑伐替尼甲磺酸盐晶型1及其制备方法，其实施例11描述晶型1在室温不同湿度下均保持晶型稳定，但实施例9又描述晶型1在室温下放置硅片上5分钟即转变为晶型M，前后矛盾。

综上所述，本领域迫切需要开发一种热力学稳定，适合成药的仑伐替尼甲磺酸盐新晶型。

发明内容

本发明人在研究仑伐替尼甲磺酸盐的晶型过程中，意外地发现了仑伐替尼甲磺酸盐的一种新晶型AZT-15。AZT-15不同于现有文献公开的任何一种晶型，并且本发明的AZT-15具有优异的晶型和化学稳定性，以及更好的流动性。

本发明第一方面，提供了一种甲磺酸仑伐替尼多晶型物，所述多晶型物为甲磺酸仑伐替尼二甲基亚砜溶剂化物的多晶型物AZT-15，其X-射线粉末衍射图衍射角2θ在7.1°±0.2°、13.4°±0.2°、21.3°±0.2°处有特征峰。

在另一优选例中，所述多晶型物的X-射线粉末衍射图在选自下组的一个或多个位置还具有特征峰：9.1°±0.2°、19.7°±0.2°、22.1°±0.2°、24.2°±0.2°、25.7°±0.2°。

在另一优选例中，所述的多晶型物的X射线粉末衍射图具有选自下组的2个，3个，4个或5个特征峰：9.1°±0.2°、19.7°±0.2°、22.1°±0.2°、24.2°±0.2°、25.7°±0.2°。

在另一优选例中，所述的多晶型物具有以下的一个或多个特征：