[发明专利]甘氨酰组氨酰赖氨酸接枝的聚天冬氨酸衍生物的合成方法

说明书

一种甘氨酰组氨酰赖氨酸接枝的聚天冬氨酸衍生物的合成方法，它是以甘氨酰组氨酰赖氨酸(GHK)三肽化合物、L‑天冬氨酸为原料、磷酸为催化剂合成得到。本发明合成方法简单易操作，创新地将接枝改性步骤与聚合步骤耦合在一个反应器中完成，达成既简化工艺步骤，又调控聚合度和接枝率的目的，合成的以甘氨酰组氨酰赖氨酸作为改性剂合成的聚天冬氨酸衍生物作为一种多肽聚合的多功能新型生物医药产品，其具有分子量高、保湿性强、配位能力好、可促进细胞生长、抗皱纹以及环境生物友好的优点，可用于化妆品和保健品的增湿剂、抗皱添加剂以及医药载体或缓释剂，生产过程绿色环保，是一种高附加值聚天冬氨酸产品的经济性制备方法。

技术领域

本发明涉及一种接枝改性的聚天冬氨酸衍生物制备方法，特别涉及以甘氨酰组氨酰赖氨酸为改性剂的聚天冬氨酸衍生物的制备方法。

背景技术

聚天冬氨酸(Polyaspartic acid,PASP)是近几十年发展起来的新型绿色高分子化学品，因其在工农业方面的优良表现而被美国环保学会授予首届“总统绿色化学挑战奖”。聚天冬氨酸是一种带有羧酸侧链的聚氨基酸，既能生物降解，又具有螯合和分散等功能，一般由天冬氨酸单体的胺基和羧基通过脱水缩合产生肽键而得到，是一种具有蛋白质结构的大分子多肽。聚天冬氨酸因其出色的离子螯合能力和超强的亲水能力，已广泛应用于工业、农业、医药、卫生等多个领域，是一种新型的绿色水处理剂、金属缓蚀剂、肥料增效剂、药物载体、超强吸水剂、清洁剂和保湿剂，自20世纪90年代以来对聚天冬氨酸的开发研究已成为国内外的热点之一。目前工业上根据所用原料的不同PASP的合成方法可分为2大类：第一类是以L-天冬氨酸单体为原料，在一定条件下通过高温缩聚、碱性条件下水解以及中和等后续精制步骤得到，比如专利CN103724625A等；第二类以马来酸酐和氮源为基本原料，通过对马来酸酐的铵盐进行缩聚、水解以及中和等后续精制步骤得到聚天冬氨酸产品，如专利CN102796263A、CN101768268A等。两种方法各有利弊，目前也有很多更加环保高效的合成方法得到报导，比如专利CN104788674A创新性的使用了离子液体-聚醚混合液作为催化剂和溶剂，达到了提高转化率、控制分子量分布等目的。对于高分子吸水材料、日用化学品及其他一些特殊用途的产品而言，以L-天冬氨酸为原料的工艺路线较具优势。但是，由于单独的聚氨基酸功能性有限，其应用也受到了一定的限制。

由于聚天冬氨酸具有良好的亲水性，丰富的活性基团，无论其作为均聚物还是共聚物都有着巨大的可修饰空间，因此聚天冬氨酸衍生物成为近年来研究的热点。聚天冬氨酸衍生物是一种以聚天冬氨酸分子为基本，通过各种化学手段修饰分子结构引入功能化基团进而拓展其使用功能和应用领域而合成的一种衍生物产品。聚天冬氨酸衍生物的合成手段主要有两种，一种是在单体(如L-天冬氨酸或者马来酸酐铵盐等)聚合合成PSI的过程中，加入PEG、氨基乙酸、谷氨酸等原料共聚经后续水解等步骤以制备具有各种主链结构的聚天冬氨酸衍生物，比如专利CN104530428A通过共聚的手段在聚天冬氨酸分子上引入了磺酸基团和羧酸基团，提高了官能团的多样性进而提高其阻垢能力，专利CN104523723A合成了一种叶酸-聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物用作载药胶束；另一种方法是对聚天冬氨酸的侧链进行接枝改性，一般是通过使用含有各种烷基、不饱和双键、胺基、磺酸基等各种功能性基团的改性剂开环PSI以达到接枝改性聚天冬氨酸分子侧链的目的，如专利CN106543436A使用有机胺改性剂以实现更高分子量聚天冬氨酸衍生物的合成，专利CN102153749A通过含氨基的磺酸盐类化合物改性聚天冬氨酸得到一种具有更优越性能的环境友好型循环冷却水阻垢分散剂，专利CN105482117A通过尿素接枝改性聚天冬氨酸得到一种螯合和分散性能更加突出的阻垢剂。

为实现聚合物的降解、释放、亲水性的可调性，拓展其在生物医用高分子领域的应用，丰富PASP衍生物功能的多样化，本发明提出一种以甘氨酰组氨酰赖氨酸为改性剂的聚天冬氨酸衍生物的制备方法。甘氨酰组氨酰赖氨酸作为一种多肽分子，它自然存在于人的血液、唾液和尿液当中，它具有刺激皮肤组织修复，重塑皮肤的生化功能，从而提高皮肤紧致度，用于抗皱和抗衰老。通常工业上对于甘氨酰组氨酰赖氨酸的合成常采用液相合成法，在合成过程中会引入一些杂质，因此在使用时，需要经过纯化处理。

发明内容