[发明专利]一种水溶性雷公藤甲素衍生物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种水溶性雷公藤甲素衍生物，其特征在于：所述水溶性雷公藤甲素衍生物的化学结构式如下式(I)所示：

其中：n＝2,3,4。

2.如权利要求1所述的水溶性雷公藤甲素衍生物，其特征在于：所述水溶性雷公藤甲素衍生物的化学结构式如下所示：

3.一种制备如权利要求1所述的水溶性雷公藤甲素衍生物的方法，其特征在于：所述方法的具体步骤如下：

(1)化合物1的合成：以氢醌类化合物为反应原料，加入摩尔数为1-2倍的丙烯酸衍生物，在50-100℃的条件下进行反应，反应时间为2-24小时，反应使用的溶剂为甲基磺酸；反应完毕后，依次用乙酸乙酯萃取，纯水，饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，用氯仿-正己烷重结晶得到目的化合物；

(2)化合物2的合成：以第一步反应得到的化合物1为原料，加入摩尔数1-3倍的溴水，在25℃的条件下反应24小时，反应溶剂为乙酸；反应完毕后减压蒸干，残留物通过二氯甲烷进行萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到目的化合物；

(3)化合物3的合成：以第二步产物和甲醇为原料，于0℃加入摩尔1.5-3倍的二氯亚砜，在25℃条件下反应1-3小时；用吸附剂为固定相进行分离纯化，洗脱液经回收干燥得到化合物3；

(4)化合物4的合成：在化合物3的甲醇溶液中，分多次加入摩尔2.5-5倍量的叠氮化钠水溶液，室温反应24小时后减压蒸干，残留物通过二氯甲烷进行萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，用吸附剂为固定相进行分离纯化，洗脱液经回收干燥得到化合物4；

(5)化合物5的合成：化合物4溶于二氯甲烷中，分多次加入等摩尔量的三苯基膦反应1小时，减压除去溶剂后，加入含乙酸的四氢呋喃的水溶液加热回流4小时后减压蒸干，残留物通过乙酸乙酯进行萃取，饱和NaHCO₃和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用吸附剂为固定相进行分离纯化，洗脱液经回收干燥得到化合物5；

(6)化合物6的合成：在化合物5的甲醇水溶液中加入摩尔2-4倍的氢氧化锂，于室温反应24小时后，减压除去甲醇，调节水溶液pH至2.0，过滤，得到化合物6；

(7)化合物7的合成：在化合物6的二氯甲烷溶液中加入摩尔2倍的Boc酸酐，于室温反应4小时后，减压除去二氯甲烷，用吸附剂为固定相进行分离纯化，洗脱液经回收干燥得到化合物7；

(8)化合物8的合成：以雷公藤甲素为原料，加入摩尔数为1.5-2倍的化合物7和1-4倍摩尔比的二环己基碳二亚胺(DCC)以及催化当量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在20-60℃条件下反应，反应48小时后减压蒸干，残留物通过乙酸乙酯进行萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，用吸附剂为固定相进行分离纯化，洗脱液经回收干燥得到化合物8；

(9)化合物9的合成：在化合物8的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(TFA)于室温反应4-8小时后，用吸附剂为固定相进行分离纯化，洗脱液经回收干燥得到化合物9；

(10)化合物10的生物合成：在化合物9的二氯甲烷溶液中缓慢滴加烷烃二酸酐，于65℃反应2-4小时后，减压除去二氯甲烷，调节水溶液pH至2.0，过滤，得到化合物10；

所述水溶性雷公藤甲素衍生物的合成路线如下：

。

4.如权利要求3所述的制备水溶性雷公藤甲素衍生物的方法，其特征在于：步骤(10)所述烷烃二酸酐为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐中的任一种。

5.如权利要求1或2所述的水溶性雷公藤甲素衍生物用于制备抗肿瘤药物中的用途。

6.一种抗肿瘤药物，其特征在于：所述抗肿瘤药物包括权利要求1或2所述的水溶性雷公藤甲素衍生物。