[发明专利]一种水溶性雷公藤甲素衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种水溶性雷公藤甲素衍生物及其制备方法和用途，所述水溶性雷公藤甲素衍生物的化学结构式如下所示：其中：n＝2,3,4……，n为大于1的正整数。本发明在保持雷公藤甲素生物活性的前提下，提高化合物的水溶性，降低雷公藤甲素的毒副作用，使雷公藤甲素能够安全有效地应用于临床。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种水溶性雷公藤甲素衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

雷公藤甲素又称雷公藤内酯醇，是从卫矛科雷公藤属植物中分离出来的一种环氧二萜内酯化合物，是传统中药植物雷公藤的主要活性成分，具有抗炎、免疫抑制、抗生育和抗肿瘤等作用。雷公藤甲素抗肿瘤作用引起了广泛关注。在低浓度条件下(～nM)，雷公藤甲素不仅能抑制肿瘤生长，而且还能增强多种化疗药物的抗肿瘤效应。雷公藤甲素水溶性差，治疗窗窄，对消化系统、泌尿生殖系统和血液系统等有较大的毒副作用，限制了其在临床上的研究和开发。

发明内容

本发明通过前药原理在雷公藤甲素的19位游离羟基上引入醌丙酰基后得到的衍生物。化合物结构上引入羧基，增加了化合物在水中的溶解度。此外由于肿瘤组织中醌氧化还原酶(NAD(P)H:quinone oxidoreductase-1,NQO1)相较于正常组织大量表达。因此药物经吸收分布后，在肿瘤组织中可以经NOQ1还原后自发水解成雷公藤甲素，提高了药物的选择性，从而降低雷公藤甲素对正常组织的毒性。具备良好的临床发展前景。

(如下所示)：

本发明采取的技术方案是：

本发明的水溶性雷公藤甲素衍生物的化学结构式如下式(I)所示：

其中：n＝2,3,4……，n为大于1的正整数。

本发明的水溶性雷公藤甲素衍生物的制备方法的合成路线如下：

所述方法的具体步骤如下：

(1)化合物1(香豆素衍生物)的合成：以氢醌类化合物为反应原料，加入摩尔数为1-2倍的丙烯酸衍生物，在50-100℃的条件下进行反应，反应时间为2-24小时，反应使用的溶剂为甲基磺酸。反应完毕后，依次用乙酸乙酯萃取，纯水，饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，用氯仿-正己烷重结晶得到目的化合物。

(2)化合物2的合成：以第一步反应得到的香豆素衍生物为原料，加入摩尔数1-3倍的溴水，在25℃的条件下反应24小时，反应溶剂为乙酸。反应完毕后减压蒸干，残留物通过二氯甲烷进行萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到目的化合物。

(3)化合物3的合成：以第二步产物和甲醇为原料，于0℃加入摩尔1.5-3倍的二氯亚砜，在25℃条件下反应1-3小时。用吸附剂为固定相进行分离纯化，洗脱液经回收干燥得到化合物3。

(4)化合物4的合成：在化合物3的甲醇溶液中，分多次加入摩尔2.5-5倍量的叠氮化钠水溶液，室温反应24小时后减压蒸干，残留物通过二氯甲烷进行萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，用吸附剂为固定相进行分离纯化，洗脱液经回收干燥得到化合物4。

(5)化合物5的合成：化合物4溶于二氯甲烷中，分多次加入等摩尔量的三苯基膦反应1小时，减压除去溶剂后，加入含乙酸的四氢呋喃的水溶液加热回流4小时后减压蒸干，残留物通过乙酸乙酯进行萃取，饱和NaHCO₃和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用吸附剂为固定相进行分离纯化，洗脱液经回收干燥得到化合物5。

(6)化合物6的合成：在化合物5的甲醇水溶液中加入摩尔2-4倍的氢氧化锂，于室温反应24小时后，减压除去甲醇，调节水溶液pH至2.0，过滤，得到化合物6。