[发明专利]含有丙醇胺结构的苯并呋喃乙酰胺类化合物及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及含有丙醇胺结构的苯并呋喃乙酰胺类化合物及其应用，还涉及其在作为β受体阻断剂中的应用。所述的化合物，及其立体异构体，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的药学上可接受的盐如式I所示，其中，R独立地选自C1‑C6烷基；R₁、R₂独立地选自C1‑C4烷基，或R₁、R₂与它们相连的氮原子一起组成5‑6元杂环基，所述杂环基含有1‑3个N、O或S的杂原子。本发明还提供了所述化合物作为β受体阻断剂在制备治疗血管平滑肌痉挛性疾病药物中的应用。

技术领域:

本发明属于医药技术领域，涉及含有丙醇胺结构的苯并呋喃乙酰胺类化合物及其应用，还涉及其在作为β受体阻断剂中的应用。

背景技术：

高血压是威胁人类健康的心血管疾病之一，是一种多发病、慢性病。是导致心、脑、肾等重要靶器官损害的重要原因，目前我国约有2亿高血压病患者，每年新增约1000万高血压患者。高血压已成为威胁我国居民健康的重大疾病，给患者及其家属带来了沉重的经济压力和心理负担。高血压可分为原发性高血压和继发性高血压。前者发病原因尚不明确，后者则由某些疾病引起，如肾动脉狭窄、慢性肾小球肾炎、肾上腺和垂体的肿瘤等。一般来说，原发性高血压比较常见，多发生于中年(35～40岁)以后，男性与女性的患病率几乎无明显差别。

高血压的致病因素较多，不可改变的危险因素为年龄、性别、种族、地理区域、家族遗传等；可改变的危险因素包括高钠低钾膳食、吸烟饮酒、超重和肥胖，精神紧张以及血脂异常、胰岛素抵抗等健康状况。关于高血压发病机制，目前有以下学说：(1)血管内皮功能紊乱导致高血压，包括内皮依赖性血管舒张因子/收缩因子系统紊乱、NO/NO合成酶系统等。(2)肾素—血管紧张素—醛固酮系统失衡。(3)交感神经系统的激活。(4)血管平滑肌细胞在各种因素刺激下增殖导致高血压发生。(5)炎性反应与高血压的发生、发展有关。

根据WHO的规定，将现有抗高血压药物分为以下六类：利尿剂(Diuretics)、钙通道阻滞剂(Calcium Channel Blockers,CCB)、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotension Converting Enzyme Inhibitors,ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂(Angiotensin Receptor Blockers,ARB)。除此之外，临床上常用的降压药还有：钾通道开放剂、肾素抑制剂、咪唑啉受体激动剂、5-羟色胺受体调节剂、内皮素受体拮抗剂、神经肽Y2受体拮抗剂、心钠素等。

β受体阻滞剂作为治疗心血管疾病的基石药物，对它的发现和临床应用,是20世纪药理学和药物治疗学上重大进展的里程碑之一。β受体阻滞剂主要用于轻、中度高血压，多年来一直是多国权威指南推荐的首选抗高血压药物之一。β受体阻滞剂通过拮抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用,主要降压机制涉及：(1)降低心排血量。(2)通过减少肾素分泌而抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统。(3)改善压力感受器的血压调节功能等。

β受体阻滞剂可分为三代，第一代β受体选择性差，以普萘洛尔为代表。普萘洛尔为脂溶性β受体阻断药，在肝脏中代谢，并能透过血脑屏障，可有效降低猝死率。第二代具有选择性β1受体阻滞作用，代表药物有：美托洛尔、阿替洛尔等。第三代同时具有α1受体阻滞、β2受体兴奋和钙拮抗作用,代表药物有拉贝洛尔，卡维地洛等。

目前降压药物种类繁多，不同降压药物适应于不同的症状，但是所有降压药物都存在不同的副作用，有的甚至引起其他并发症。因此，开发具有降压活性更好的且不良反应尽可能少的抗高血压药物至关重要。

发明内容：

本发明为了克服现有技术的缺陷，以阿替洛尔为模板化合物，应用生物电子等排原理将阿替洛尔中的苯环改造成苯并呋喃环，并保留丙醇胺结构以及酰胺结构，提供了一种新型的抗高血压药物，该类化合物及其衍生物可以与现有药物合并或单独使用作为β受体阻断剂，用于治疗或预防与β受体功能相关的各种疾病，如：高血压病、冠心病、心力衰竭、心律失常，具有良好的应用价值和开发应用前景。