[发明专利]聚合物药物载体、其载药组合物及制备方法和应用

说明书

本发明公开具有双光子聚集诱导发光效应以及pH敏感性的聚合物药物载体、其载药组合物及制备方法和应用。聚合物药物载体如式I所示，包括聚甲基丙烯酸酯类嵌段、聚乙烯亚胺嵌段以及聚乙二醇嵌段；聚甲基丙烯酸酯嵌段上接枝有羟乙基六亚甲基亚胺以及具有双光子聚集诱导发光效应的荧光团，聚乙烯亚胺嵌段被二甲基马来酸酐修饰。本发明中的聚甲基丙烯酸酯类嵌段以及二甲基马来酸酐修饰的聚乙烯亚胺嵌段作为载体的疏水内核，具有pH响应，电荷反转，粒径增大和双光子聚集诱导发光等功能；聚乙二醇嵌段作为载体的亲水壳层，为纳米载体提供优异的生物相容性。本发明的药物载体可准确高效给药并在肿瘤处长期滞留，并实现药物在体内的精确追踪和定位。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种具有双光子聚集诱导发光及pH敏感性的聚合物药物载体、其载药组合为及制备方法和应用。

背景技术

化疗作为最常见的癌症治疗策略之一，其在对癌症组织起到杀灭作用的同时也对正常生理组织造成了极大的副作用。而具有纳米尺寸的聚合物药物载体则可利用增强和渗透性保留(EPR)效应，在提高疗效的同时也减少了副作用，为靶向抗癌提供了一种新的策略。同时，纳米载体可接枝多种荧光分子作为造影剂，可避免人体对其的代谢，增强其长期稳定性，也可实现诊断和治疗为一体的治疗方式。

肿瘤组织细胞外pH呈酸性(pH值为6.5-7.2)；具有pH敏感性的六亚甲基亚胺结构可在此环境下由疏水转变为亲水，作为一类新型pH响应性结构被加以利用。此外，基于EPR效应，粒径尺寸小于200nm的纳米颗粒可以穿过血管壁进入肿瘤组织，针对这一特点以及肿瘤组织的特殊生理环境，可设计基于pH敏感结构实现的粒径可变型纳米颗粒，其在到达肿瘤组织后可实现粒径迅速膨胀，当粒径超过200nm后，此颗粒可以在肿瘤组织处实现长期滞留以达到持续精准的给药目的。

近年来，随着生物成像技术和智能药物的应用，带有成像功能的纳米载体逐渐受到人们的重视。然而，传统的单光子荧光探针通常受到聚集淬灭(ACQ)效应的限制，其荧光效率在高浓度时显著降低。而一种新的荧光分子在聚集态中发出强烈的荧光，这一现象被称为聚集诱导发光(AIE)效应。鉴于这种独特的特性，此类分子被广泛应用于生物成像及药物递送监测。除此之外，传统的有机荧光探针多为单光子荧光探针，其在活体成像过程中存在着穿透深度较浅、背景荧光干扰过大等问题，从而限制了其进一步应用。针对单光子成像在肿瘤诊断中存在的问题，科学工作者开发了双光子成像系统。双光子是一个能发出荧光的分子吸收两个光子发出荧光的过程，相对于单光子成像而言，双光子成像有较多突出的优势。第一，双光子成像可采用波长较长的红外激光作为激发光源，其在生物组织中穿透能力比较强，可以解决生物组织中深层物质的层析成像问题；第二，由于双光子荧光发射波长远离激发光波长，双光子成像可以实现暗场成像；第三，双光子成像可以避免单光子成像中的荧光漂白问题以及对生物细胞的光致毒问题；第四，双光子跃迁具有很强的选择激发性，有利于对生物组织中一些特殊物质进行成像研究。以上众多优点，使得双光子荧光探针在癌症诊断中有着广阔的发展前景。

因此，制备一种具有双光子聚集诱导发光效应以及pH响应特性的药物载体，用于癌症的诊断与治疗，将具有非常重大的意义。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种具有双光子聚集诱导发光及pH敏感性的聚合物药物载体、载药组合物及其制备方法和应用。该药物载体具有对酸性pH环境的敏感性以及双光子聚集诱导发光的荧光功能，可准确高效给药并在肿瘤处长期滞留，同时实现药物在体内及细胞内的精确追踪和定位。

为实现上述目的，本发明首先提供了一种聚合物药物载体、其盐或衍生物，所述聚合物药物载体具有式I的结构：

其中，n₁、n₂、n₃、n₄和n₅独立地选自1-150的整数，所述R为双光子荧光团。