[发明专利]一类巯基酰胺硼酸类衍生物及其作为MBL和/或SBL抑制剂的用途

说明书

本发明提供了式(I)所示的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐。本发明式(I)所示化合物对MBL和/或SBL酶具有良好、广谱的抑制活性，可以用于制备MBL和/或SBL酶的抑制剂。并且，本发明化合物对多种耐药菌具有优异的抗菌活性，能够逆转碳青霉烯耐药菌的耐药性，且抑菌效果优于阳性对照产品L‑卡托普利、他唑巴坦。本发明化合物在制备MBL/SBL双重抑制剂及逆转碳青霉烯耐药菌的耐药性的药物上具有非常大的潜力。

技术领域

本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及一种一类巯基酰胺硼酸类衍生物及其作为金属β-内酰胺酶(MBL)和/或丝氨酸β-内酰胺酶(SBL)抑制剂的用途。

背景技术

β-内酰胺抗生素，如青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等，是目前临床上使用最广泛的抗生素；其中，碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广且杀菌能力最强的β-内酰胺抗生素，为临床上治疗重症及免疫缺陷患者感染的重要药物，被誉为抵抗细菌的“最后一道防线”。然而，目前β-内酰胺抗生素耐药形势十分严峻。2017年2月，世界卫生组织将碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌和肠杆菌科细菌列为了最高危的超级细菌，引起了全球广泛关注和警惕。导致碳青霉烯抗生素耐药的最主要机制是病原菌自身产生丝氨酸β-内酰胺酶(SBL)或/和金属β-内酰胺酶(MBL)，从而破坏碳青霉烯的β-内酰胺环，使其丧失抗菌活性。导致β-内酰胺抗生素耐药的最主要机制是病原菌自身产生β-内酰胺酶；从催化机制上，β-内酰胺酶可分为两大类，即金属β-内酰胺酶(MBL)和丝氨酸β-内酰胺酶(SBL)。更严重的是，由于这些耐药基因在相同或不同病原菌种之间交换和转移，导致MBL/SBL共表达的碳青霉烯耐药菌近几年不断出现和蔓延，已成为堪比“恐怖主义”的全球威胁。

尽管多粘菌素和替加环素对这样的耐药菌可能有效，但前者存在严重肾毒性和神经毒性且二者均已出现耐药，因而急需研发对抗MBL/SBL共表达碳青霉烯耐药菌的新型药物。由于MBL/SBL双重抑制剂可同时阻断MBL和SBL对碳青霉烯抗生素的水解，从而维持碳青霉烯的抗菌能力，而且这样的抑制剂还可减少MBL抑制剂、SBL抑制剂与碳青霉烯抗生素三药联用产生药物相互作用的风险，因此研发MBL/SBL双重抑制剂具有十分重要的理论意义和更加广阔的临床应用前景。

目前多个SBL抑制剂如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦和阿维巴坦已被批准用于临床，它们对产SBL青霉素或头孢菌素耐药菌临床疗效较好。近期，美国FDA又批准了硼酸类SBL抑制剂Vaborbactam，它可有效逆转产SBL碳青霉烯耐药菌耐药。然而，上述SBL抑制剂对产MBL碳青霉烯耐药菌无效，因而人们不断开发MBL抑制剂，以期获得对抗产MBL碳青霉烯耐药菌的药物，但迄今尚无进入临床的MBL抑制剂。此外，由于MBL和SBL的结构与催化机制不同，且MBL/SBL共表达碳青霉烯耐药菌近几年才不断出现和蔓延，迄今鲜有作为MBL/SBL双重抑制剂的化合物被报道。

因此，目前亟待研发更多高活性且具有成药性的MBL/SBL双重抑制剂，为靶向MBL/SBL、逆转碳青霉烯耐药菌耐药性的创新药物研究提供候选化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种巯基酰胺硼酸类衍生物及其作为金属β-内酰胺酶和/或丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂的用途。

本发明提供了式(I)所示的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐：