[发明专利]4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-N-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的前药

说明书

本发明提供了式I的化合物及其药物上可接受的盐或酯，及其药物组合物；以及将发明的化合物、药物组合物用于抑制或调节周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成激酶‑3(GSK‑3)的活性、治疗由周期蛋白依赖性激酶和/或糖原合成激酶‑3介导的包括癌症在内的疾病症状或病症。

技术领域

本发明涉及抑制或调节细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和糖原合成酶激酶-3(GSK-3)活性并且治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶和糖原合成酶激酶-3介导的疾病症状或病症，诸如癌症的4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-N-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的衍生物和前药，以及其组合物。

背景技术

早在2006年，Berdini及其合作者就报道了4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-N-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(吡唑衍生物，也被称为4-[(2,6-二氯苯甲酰基)氨基]-N-4-哌啶基-1H-吡唑-3-甲酰胺，4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羧酸N-(哌啶-4-基)酰胺，AT7517、AT-7519或AT7519M)(例如参见WO 2005012256)，其具有以下化学结构：

AT7519是具有潜在抗肿瘤活性的口服生物可利用的小分子。它选择性地结合并抑制周期蛋白依赖性激酶(CDK)，从而可引起细胞周期停滞，诱导细胞凋亡并抑制肿瘤细胞增殖。CDK是参与细胞周期调节的丝氨酸/苏氨酸激酶，并且可能在某些类型的癌细胞中过表达。迄至今日，已经在包括专利/专利申请以及科学期刊论文和通讯在内的100多种出版物中报道了上述化合物。这些专利和早期专利申请的实例包括WO2006077425、WO2006077416、WO2006077419、US7385059和US2010021420。科学文献的实例包括：“Identification of N-(4-Piperidinyl)-4-(2,6-dichlorobenzoylamino)-1H-pyrazole-3-carboxamide(AT7519),a Novel Cyclin Dependent Kinase Inhibitor Using Fragment-Based X-RayCrystallography and Structure Based Drug Design”(Wyatt,et al.,J.Med.Chem.,2008,51(16),4986-4999)；“Biological characterization of AT7519,a small-molecule inhibitor of cyclin-dependent kinases,in human tumor cell lines”(Squires,et al.,Mol.Cancer Ther.,2009,8(2),324-332.)；“AT7519,a Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor,Exerts Its Effects by Transcriptional Inhibitionin Leukemia Cell Lines and Patient Samples”(Squires,et al.,Mol.Cancer Ther.,2010,9(4),920-928.)；“AT7519,A novel small molecule multi-cyclin-dependentkinase inhibitor,induces apoptosis in multiple myeloma via GSK-3βactivationand RNA polymerase II inhibition”(Santo,et al.,Oncogene,2010,29(16),2325-2336.)。